Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений

Цель обзора: представить актуальную информацию по особенностям эпидемиологии, патогенеза поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), и сопутствующих иммунных нарушений на основании анализа данных, представленных в поисковых системах Pubmed, Google Scholar, Embase.

Основные положения. Клинические проявления ВПЧ включают развитие неопластических процессов шейки матки, вульвы, вагины, прямой кишки. Основным лечебным подходом при выявлении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки является удаление пораженных тканей хирургическим путем, что не всегда эффективно, поскольку использование только хирургических процедур в 20–30% случаев приводит к возникновению рецидивов заболевания и персистенции вируса как в обработанных областях, так и в de novo регистрируемых очагах поражения. Патогенетические особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний обусловлены эволюционными аспектами развития и взаимодействия в системе «ВПЧ — макроорганизм», связаны с антимикробным потенциалом, активностью Toll-подобных рецепторов 4, 9, балансом Th1/Th2, соотношением вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов цитокинов и сдвигом иммунологической активности в направлении Th2.

Заключение. Препарат Иммуномакс — кислый пептидогликан растительного происхождения, распознаваемый Toll-подобными рецепторами клеток, реализующих иммунный надзор в организме, — активирует противовирусные механизмы иммунного ответа при ВПЧ-инфекции.

Вклад авторов: Гизингер О.А. — разработка концепции статьи, сбор материала, написание обзора, оформление рукописи для публикации, Радзинский В.Е. — редактирование и утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Гизингер Оксана Анатольевна (автор для переписки) — профессор кафедры микробиологии и вирусологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, д. б. н., профессор. 117049, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. eLIBRARY.RU SPIN: 7205-1836. https://orcid.org/0000-0001-9302-0155. E-mail: [email protected]

Радзинский Виктор Евсеевич — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4507-7510. https://orcid.org/0000-0003-4956-0466. E-mail: [email protected]

Генитальная папилломавирусная инфекция — одна из самых частых ИППП [1, 2] . ВПЧ обладает тропностью к эпителиоцитам слизистой обо­лочки аногенитального тракта, верхних дыхательных путей, эпителиоцитов, кожных покровов [1] . К клиническим проявлениям ВПЧ-инфекции относятся доброкачественные, предраковые и раковые образования шейки матки, ануса, вагины, вульвы, полового члена и ротоглотки [2] . Среди ВПЧ-ассоциированных раков у женщин встречаются раки следующих локализаций: шейки матки (49–50%), ануса (14–18%), орофарингеальный рак (14%), рак вульвы (15–16%), вагины (3–4%), прямой кишки (2%) [3, 4] . Рак шейки матки имеет высокую социальную значимость не только среди ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний, но и в целом в структуре онкологической заболеваемости и смертности: по данным 2020 г., он по-прежнему занимает 4-е место среди причин заболеваемости и смерт­ности среди раков у женщин [5] . Рак шейки матки часто диагностируется у женщин репродуктивного и работоспособного возраста. Недостаточно изученными, хотя и находящимися в поле пристального внимания исследователей и практических врачей, являются данные о ВПЧ-ассоциированных поражениях яичников, мочевого пузыря, почек [3, 6] . Согласно результатам ряда российских и зарубежных исследователей, ВПЧ был обнаружен в 26% случаев в ткани яичников при наличии в них пролиферативного процесса [5, 7] . Тревожным фактом является то, что частота встречаемости ВПЧ в тканях карциномы яичников гораздо выше, чем в контрольных образцах, в среднем на 42,0 ± 4,12%. Типы ВПЧ 16, 18, 45 имеют положительную корреляцию с поздними стадиями рака яичников, в то время как в здоровой ткани яичников типы ВПЧ 6, 11 присутствовали в незначительном проценте случаев [8] . Представлены данные о положительной молекулярно-генетической детекции ВПЧ высокого онкогенного риска при раке мочевого пузыря, когда количество ПЦР-позитивных результатов составило 52,4 ± 3,10%, ВПЧ 16-го типа преобладал в 95,5% гистологических образцов опухоли мочевого пузыря [9] . ВПЧ обнаруживали в 30,3% клеточных образцов рака почек и в 4,1% образцов перитуморальных тканей [10] . Выявлена связь между инфицированием ВПЧ высокого канцерогенного риска и наличием онкомаркеров AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 в сыворотке крови у пациенток с опухолевыми процессами репродуктивной системы [11] . С ВПЧ-ассоциированными поражениями эндометрия ситуация принципиально иная. Известно, что в процессе заражения, реинфицирования и распространения из эндоцервикса ВПЧ может инфицировать эндометрий. Число работ, указывающих на такое «поведение» вируса в организме, его эпидемио­логические и патогенетичес­кие особенности, увеличивается с каждым годом [2] . Гистологические особенности, связанные с персистированием ВПЧ в эндометрии, представлены широким спектром клеточных изменений: исследуя гистологические препараты некоторых видов аденосквамозной карциномы эндометрия, специалисты выявили характерные признаки инфицированности ВПЧ: койлоцитоз, папиллярные выпячивания, эозинофильные включения в ядрах, нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения [12] . Такие находки заставляют задумываться о роли вируса в канцерогенезе эндометриальных поражений [13] . Частота выявления вируса при хроническом эндометрите и гиперплазии эндометрия различна и, по данным разных авторов, составляет от 9,1% до 46% [12] . Высокий процент выявления и широкий разброс статистических данных заставляет серьезно задуматься о проблеме распространения и персистенции ВПЧ в организме, позволяет предположить участие вируса в патогенезе некоторых заболеваний репродуктивной системы. В исследовании E.N. Fedrizzi и соавт. (2004) ВПЧ 16-го и 18-го типов был обнаружен в 8% препаратов с диагнос­тированной карциномой эндометрия, в 10% — при отсутст­вии патологии эндометрия [8] . Еще больший процент выявления ВПЧ в биопсии тканей эндометрия — 47,2% против 13,2% в группе контроля — зарегистрирован M.A. Abu-Lubad (2020), наиболее часто встречались ВПЧ 16-го (69,7%) и 18-го (15,2%) типов [14] . Важные открытия были сделаны при исследовании патогенетической роли ВПЧ в развитии эндометриоза. В работе Р. Oppelt и соавт. ВПЧ высокого и среднего канцерогенного риска найден в очагах эндометриоза в 11,3% случаев [15] . Активация клеточной пролиферации с участием эндометриоидных клеток на фоне экспрессии вирусных антигенов обусловлена повышением активности матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9) и их тканевых ингибиторов 1-го и 3-го типов. Следствием усиления активности ММР-2 и ММР-9 становится повышение способности эндометриоидных клеток к инвазии при инфицировании ВПЧ [16] . Исследование [17] показало наличие ВПЧ высокого канцерогенного риска у 13 (18,8%) женщин с 1–2-й стадия­ми наружного генитального эндометриоза и у 22 (24,4%) с 3–4-й стадиями. Анализ эпидемиологических особенностей и распространенности ВПЧ среди социально и репродуктивно активных групп населения показывает его высокую частоту в популяции, ассоциацию с тяжелыми, социально значимыми заболеваниями, что обусловливает необходимость разработки эффективных методов, направленных на элиминацию вируса и коррекцию иммунных нарушений при папиллома­вирусной инфекции. Основным лечебным подходом после выявления ВПЧ-ассо­циированных поражений является деструкция очагов поражения, но поскольку репликация ДНК ВПЧ происходит в клетках базального слоя, удаление пораженных тканей хирургическим путем не всегда эффективно. При предраковых поражениях использование только хирургических процедур в 20–30% случаев приводит к возникновению рецидивов как в обработанных областях, так и в de novo регистрируемых [18] . Имеющиеся сведения об иммуносупрессивном действии ВПЧ дают возможность обоснованно использовать методы терапии, влияющие на иммунопатогенез различных клинических форм ВПЧ-инфекции. КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ — КЛЮЧ К РАЗРАБОТКЕ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ Роль иммунной системы в патогенезе вирусных инфекций доказана и подтверждена. У пациенток, имеющих в анам­незе иммунные нарушения, ВПЧ-инфекция встречается в 2 раза чаще, скорость канцерогенеза шейки матки выше в 10 раз по сравнению с общепопуляционными показателями [19] . Эволюционные аспекты развития и взаимодейст­вия в системе «ВПЧ — макроорганизм» напрямую связаны с противовирусным потенциалом последнего. В зависимости от состояния факторов колонизационной резистентности инфицирование может приводить как к развитию заболевания, так и к его спонтанному разрешению [20] . Проникая в клетку, вирус использует клеточные системы человека для получения собственных пептидных систем и репликации своего ДНК. Гены, кодирующие белки вируса, носят название ранних (early), обозначаются E1–E8. E5 облегчает уклонение вируса от иммунного ответа макроорганизма путем нарушения регуляции генов главного комп­лекса гистосовместимости (MHС) класса 1, снижая распознание Т-цитотоксическими лимфоцитами (клетками с фенотипом CD8+) ВПЧ-инфицированных клеток. E6 ингибирует interferon regulatory factor 3 (IRF3) — транскрипционный (регуляторный) фактор 3 ИФН, который подавляет экспрессию ИФН-чувствительных генов [21] . E6 и E7 интегрируются в геном клетки-хозяина, вызывают пролиферацию, блокируют противоопухолевые эффекты белков p53 и Rb. Cинергизм эффектов рE6 и рE7 регулирует клеточный цикл за счет создания генетических девиаций (pRb и p53), что усиливает пролиферативную активность и выработку белка p16, кодируемого геном-супрессором опухолевого роста CDKN 2 , при снижении процессов апоптотической активности в направлении Bax каспаз, p53-зависимого проапоптотического белка Bax, увеличивающего проницаемость митохондрий и выход из них в цитоплазму цитохрома С [22] . Белок Е7 обладает уникальными свойствами, он ингибирует транскрипцию гена, ответственного за синтез распознающего рецептора TLR-9 1 (Toll-подобного рецептора), способного вызывать индукцию ИФН и провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1β [23] . TLR 1–9 — ключевые молекулы иммунного ответа (врожденного и адаптивного), присутствующие в цитоплазме, распознающие антигенные структуры, они патогенетически связаны с развитием опухоли и ее прогрессией [23] . В патогенезе ВПЧ-инфекции доказана патогенетичес­кая роль TLR-4, 9. Цервикальные эпителиоциты с низкой экспрессией TLR-9 были более чувствительны к инфекции ВПЧ, а клетки цервикального эпителия с высокой экспрессией TLR-9 редко содержали антиген ВПЧ, что обосновывает необходимость поиска средств, повышающих экспрессию TLR-9 для реализации противовирусной защиты [24] . Во время прогрессирования рака шейки матки экспрессия TLR-4 снижается, что может быть связано с гиперэкспрессией р16 INK 4 A — маркера интеграции ВПЧ в клетки хозяина [25] . Понимание роли TLR в патогенетических механизмах персистенции ВПЧ и формировании патологических процессов легли в основу создания нового поколения иммуномодулирующих препаратов, влияющих на механизмы сигналлинга и усиления распознавания патогенов структурами врожденного иммунитета, преодоления супрессии и повышения эффективности лечения ВПЧ-ассоцииро­ванных заболеваний. МЕХАНИЗМЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ ИММУНОСУПРЕССИИ, ИНИЦИИРУЕМОЙ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА ИММУНОМАКС Анализ патогенетической картины заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, показал, что перспективным классом препаратов для лечения папилломавирусной инфекции являются агонисты TLR: TLR-4-, TLR-7-, TLR-8-, TLR-9-агонисты [26] . По механизму действия Иммуномакс — TLR-4-агонист, он способен активировать гены сигнальных путей TLR-3, TLR-4, TLR-9, RIG-I (retinoic acid-inducible gene 1). Роль Иммуномакса в активации генов RIG-I очень важна, поскольку RIG, являясь продуктом гена человека DDX 58 , участвует в антивирусном ответе системы врожденного иммунитета организма путем распознавания вирусного антигена. RIG-I распознает 5'-трифосфорилированные одноцепочечные РНК, двухцепочечные РНК и короткие фрагменты двухцепочечных РНК, участвует в запуске антивирусного клеточного ответа. По химической природе это кислый пептидогликан растительного происхождения [27] . Попадая в организм человека, Иммуномакс распознается с помощью TLR иммуноцитов как патоген-ассоциированная молекулярная структура (PAMP), что приводит к активации клеточного иммунного ответа против ВПЧ [28] . Анализ доказательной научной базы по клинико-иммунологической эффективности препарата Иммуномакс позволяет уверенно говорить о его способности комплементарно блокировать элементы рЕ6- и рЕ7-опосредованного канцерогенеза ( табл. 1 ). Таблица 1
Ингибирование препаратом Иммуномакс иммуносупрессивного потенциала рЕ6 и рЕ7 вируса папилломы человека (ВПЧ) [28–30] 2

Примечание. Здесь и далее в таблицах: ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, TLR — Toll-подобные рецепторы, Th — Т-хелперы. ИММУНОТЕРАПИЯ КАК ГЛАВНЫЙ ФАКТОР В КОНЦЕПЦИИ КАНЦЕРОПРЕВЕНЦИИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА ВПЧ-ассоциированный рак шейки матки является одной из основных причин смерти женщин от онкопатологии, но в то же время это в значительной степени предотвратимое заболевание. В августе 2020 г. Всемирная ассамблея ВОЗ поставила цель ликвидировать рак шейки матки, для чего приняла резолюцию, в которой представила врачам стратегию реализации данной цели [31] . В настоящее время предложено использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета TLR в качестве иммуноадъювантов нового поколения, усиливающих противовирусную защиту. Ряд авторов предлагает рассматривать их в качестве перспективных профилактичес­ких и терапевтических средств борьбы с инфекционными заболеваниями [32] . Представляется очень важной и своевременной разработка препаратов, способных влиять на активность анти­бластомных факторов, составляющих основу противоопухолевого иммунитета ( табл. 2 ). Таблица 2
Антибластомные факторы, активируемые препаратом Иммуномакс [28, 30] 3

Примечание. Здесь и в таблицах далее: NK-клетки — NK-лимфоциты, натуральные киллеры. Канцеропревентивный потенциал препарата Иммуномакс описан в таблице 3 . Таблица 3
Канцеропревентивный потенциал препарата Иммуномакс в условиях in vitro и in vivo [30] 4

Одни и те же иммунные клетки под действием препарата могут проявлять двойственную активность в отношении опухоли: макрофаги типа М1, дендритные клетки 1-го типа, нейтрофилы N1 оказывают противоопухолевое действие, а макрофаги М2, дендритные клетки 2-го типа, нейтрофилы N2, наоборот, поддерживают канцерогенез [33, 34] . Поэтому выбор иммуномодулятора должен быть ответственным и научно обоснованным, чтобы не усилить канцерогенез ( табл. 4 ). Таблица 4
Поляризация активности ряда клеток иммунной системы с двойственной (проопухолевой и противоопухолевой) активностью при использовании препарата Иммуномакс [28–30]

• обладает высоким канцеропревентивным потенциалом, что продемонстрировано в условиях in vitro ,
• может переводить иммуноциты из проопухолевого состояния в противоопухолевое (макрофаги М2 в М1, DC2 в DC1),
• реализует специфическое ингибирование механизмов иммуносупрессии, опосредованной активностью белков Е6 и Е7 ВПЧ,
• активирует антибластомные факторы, вырабатываемые в ответ на присутствие атипичных клеток.

На фоне лечения препаратом Иммуномакс наблюдалась ликвидация проявлений иммунной недостаточнос­ти, прежде всего в клеточном звене иммунной системы: восстанавливались абсолютная концентрация лимфоцитов и численность субпопуляций Т-хелперов (Th), повышались концентрация и функциональная активность NК-клеток, нормализовалось значение иммунорегуляторного индекса, улучшались функциональные характерис­тики клеточной иммунореактивности, формировалась Th1-девиация функционирования клеточного и цитоки­нового профиля 6 .

Поступила: 11.05.2021
Принята к публикации: 09.06.2021

1 TLR-9 — внутриклеточный рецептор 9, экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах, мультивезикулярных телах и лизосомах, связывает неметилированные мотивы ДНК CpG, которые распространены в бактериальной и вирусной ДНК.

2 Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение in vitro влияния тестируемой субстанции препарата Иммуномакс® на выработку провоспалительных медиаторов клетками U937 (моноциты человека)». ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации», 2020.

4 Там же, Инструкция по медицинскому применению (Иммуномакс, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, Р N001919/02 от 17.10.2011).

6 Инструкция по медицинскому применению (Иммуномакс, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения Р N001919/02 от 17.10.2011), Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение in vitro влияния тестируемой субстанции препарата Иммуномакс® на выработку провоспалительных медиаторов клетками U937 (моноциты человека)»…

"

Скачать книгу «Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений - Журнал Доктор Ру» fb2