Коморбидность сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний: проблемы диагностики кардиотоксических эффектов химио- и лучевой терапии
Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных симптомы и лечение
ТКМ — трансплантация костного мозга
ФВ — фракция выброса
ХТП — химиотерапевтические препараты
BNP — brain natriuretic peptide (мозговой натрийуретический пептид)
NT-proBNP — N-концевой мозговой натрийуретический пептид
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологические заболевания (ОЗ) занимают лидирующие позиции по распространенности и причинам смерти в экономически развитых странах, что определяет их высокую медико-социальную значимость для общества. Наблюдается «омоложение» этих заболеваний. Так, среди умерших от ОЗ более 30% составляют лица трудоспособного возраста моложе 60 лет. По прогнозным оценкам Всемирной организации здравоохранения, онкологическая заболеваемость к 2030 г. может повыситься на 50%, заняв первое место среди причин смертности населения в ряде стран [1].
Совершенствование методов ранней диагностики и лечения ОЗ за последние годы способствовало увеличению безрецидивной выживаемости и продолжительности жизни этих больных. Вместе с тем появились новые проблемы, в частности развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при специфическом лечении ОЗ (химио- и лучевая терапия), особенно у пациентов с анамнезом ССЗ. Развитие ССЗ может ухудшать прогноз у больного с ОЗ и быть самостоятельной причиной смерти. Раннее распознавание и лечение ССЗ — чрезвычайно важная составляющая медицинской помощи онкологическим больным.
В последние годы кардиологами и онкологами сформировано междисциплинарное направление, получившее название «кардиоонкология». В 2009 г. создано Международное общество по кардиоонкологии (http://www.cardioncology.com), задачи которого многочисленны и включают проведение исследований по изучению частоты механизмов развития ССО, а также средств защиты при разных вариантах лечения злокачественных новообразований, разработку рекомендаций и протоколов ранней диагностики и профилактики ССЗ и широкую их популяризацию среди врачей терапевтического и кардиологического профиля, обеспечение международного сотрудничества по проблемам кардиоонкологии и т. д.
Противоопухолевые препараты, приводящие к подавлению роста опухолевых клеток, могут вызывать повреждение здоровых тканей организма. Побочные эффекты химиотерапии (ХТ), такие как миелосупрессия, токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт, хорошо известны. Менее известны широкому кругу кардиологов и терапевтов развитие токсического повреждения сердца и сосудов при лечении химиопрепаратами и лучевой терапией (ЛТ) ОЗ. В 1973 г. E. Lefrak и соавт. первыми описали развитие сердечной недостаточности при лечении ОЗ доксорубимицином. Токсическое действие противоопухолевого лечения на сердечно-сосудистую систему (ССС) может проявляться как вследствие прямого цитотоксического эффекта, так и опосредованно через повреждение сосудистой стенки, иммунных механизмов и др., приводящих к развитию/прогрессированию систолической дисфункции левого желудочка (ДЛЖ), ишемической болезни сердца, аритмиям, перикардиту, нарушениям процессов реполяризации, артериальной гипертонии [2, 3]. В зависимости от проявления первых признаков поражения сердца различают несколько типов кардиотоксичности: острая, подострая, проявляющаяся во время лечения, хроническая и поздняя хроническая кардиотоксичность, симптомы которой проявляются после окончания специфической терапии ОЗ.
Систолическая ДЛЖ может развиваться на фоне лечения многими химиотерапевтическими препаратами (ХТП), применяемыми при О.З. Наиболее выраженное цитотоксическое действие оказывают антрациклины, антрахиноны, моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, алкилирующие препараты и α-интерферон. Антрациклины, такие как доксорубицин или эпирубицин, вызывают ингибирование ДНК-полимераз и фрагментацию ДНК. Кардиотоксические эффекты антрациклинов связаны с повреждением кардиомиоцитов свободными радикалами кислорода и перекисного окисления липидов. Данный побочный эффект зависит от дозы и наблюдается примерно у ¼ пациентов, получивших суммарную дозу доксорубицина 550 мг/м 2 [4]. Риск развития кардиотоксических эффектов антрациклинов выше у пациентов пожилого возраста и при наличии ССЗ. Кардиотоксичность возрастает при комбинированном применении антрациклинов с другими ХТП, обладающими потенциальной кардиотоксичностью, таких как трастузумаб или таксаны [5, 6]. Существуют данные об уменьшении кардиотоксического эффекта антрациклинов на фоне применении дексразоксана [7], особенно у пациентов, получивших дозу доксорубицина более 300 мг/м 2 [8].
Митоксантрон — антраквинон, обладающий схожими кардиотоксическими свойствами, подобными антрациклинам, также дает зависимый от дозы эффект [9]. Трастузумаб, ингибитор рецепторов HER2/neu, часто применяемый у больных метастатическим раком молочной железы, в 1/3 случаев способствует развитию кардиомиопатии [10]. Важно отметить, что индуцированная трастузумабом кардиотоксичность не зависит от дозы и часто является обратимой после отмены препарата. Повторное применение трастузумаба после восстановления систолической функции ЛЖ может хорошо переноситься пациентами [11]. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб, дазатиниб, сунитиниб и лапатиниб, в 8% случаев вызывают развитие сердечной недостаточности [12—16]. Описано развитие зависимой от дозы кардиомиопатии на фоне приема циклофосфамида [17]. Применение интерферона-α приводит к развитию обратимой систолической ДЛЖ [18]. Бевацизумаб (ингибитор фактора роста эндотелия сосудов) также способствует развитию сердечной недостаточности у 0,3% пациентов [19]. У пациентов с исходной ДЛЖ риск развития систолической дисфункции на фоне ХТ существенно выше.
Химиотерапевтическое лечение ОЗ может привести к развитию и/или прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), вызывая коронароангиоспастические реакции, прогрессирование коронарного атеросклероза, дисфункцию эндотелия и других до конца не выясненных механизмов. Ишемия миокарда, ассоциированная с противоопухолевой терапией, наблюдается у пациентов, получающих препараты пуринового ряда, такие как 5-фторурацил, ингибитор топоизомеразы и противоопухолевые антибиотики. При применении больших доз 5-фторурацила существует риск развития дисфункции эндотелия сосудов и коронарного тромбоза. В редких случаях наблюдались смертельные исходы вследствие развития инфаркта миокарда (ИМ) [20]. По данным разных авторов, риск развития ишемии миокарда варьирует от 1 до 68% у пациентов, получавших высокие дозы 5-фторурацила [21, 22]. При назначении 5-фторурацила по поводу ОЗ пациентам с ИБС кардиологам следует проводить тщательный мониторинг состояния ССС с целью раннего выявления признаков ухудшения течения ИБС и предпринимать соответствующие меры. Применение этопозида — ингибитора топоизомеразы также может приводить к развитию вазоспастической стенокардии и ИМ [23, 24]. В некоторых исследованиях показано, что на фоне лечения блеомицином наблюдалось развитие ИБС и в редких случаях перикардита [25]. Аналогичные осложнения описаны при лечении винбластином [26]. Развитие ишемии миокарда описано на фоне применения бевацизумаба, сорафениба и таксанов [27—29]. Несмотря на то что имеется множество данных о потенциальных атерогенных эффектах ХТ, не существует единого мнения о механизмах развития ишемии миокарда при ХТ.
Нарушения ритма сердца (НРС) описаны при применении многих ХТП. Аритмии могут быть как прямым результатом кардиотоксичности, например при использовании антрациклинов, так и развития ишемии миокарда и/или метаболических нарушений. Применение интерлейкина-2 может приводить к повышению проницаемости сосудистой стенки и уменьшению внутрисосудистого объема крови. На фоне лечения этим препаратом у 10% пациентов наблюдалось развитие наджелудочковых и желудочковых НРС [30]. Лечение О.З. цисплатином может привести к почечной недостаточности, метаболическим нарушениям, увеличению внутрисосудистого объема жидкости — факторам, способствующим развитию НРС.
Нарушение реполяризации с удлинением интервала QT может быть следствием блокирования ионных каналов химиопрепаратами. Триоксид мышьяка, используемый при лечении острого промиелоцитарного лейкоза, приводит к удлинению интервала QT у 40% пациентов [31].
Нарушения процессов реполяризации в сердце, вызванные ХТ, также могут быть результатом изменений печеночного метаболизма. Иматиниб — ингибитор тирозинкиназы, замедляет метаболизм препарата в печени, воздействуя на системы CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение иматиниба и других препаратов, таких как кетоконазол, фенотиазины или хинолоны, может удлинять интервал QT вследствие нарушения метаболизма в печени этих препаратов [32, 33]. Применение комбинированной терапии с использованием иматиниба обусловливает необходимость тщательного мониторинга параметров электрокардиограммы и уровня печеночных ферментов.
Развитие перикардита описано у пациентов, получавших терапию циклофосфамидом, цитарабином и блеомицином [17, 34]. Риск развития перикардита следует ожидать у пациентов с выраженным повреждением миокарда на фоне ХТ.
ХТ рака может приводить к развитию тромбофилий. Тромбоэмболические осложнения чаще развиваются при применении талидомида, леналидомида, вориностата и эрлотиниба [35—37]. Неопластические процессы сами способствуют развитию гиперкоагуляции, а ХТП — повреждению сосудистой стенки, что в условиях гиперкоагуляции стимулирует формирование тромбов и как следствие риск развития тромбоэмболии. Рядом авторов рекомендован регулярный прием ацетилсалициловой кислоты больным данной категории. Назначение варфарина, как правило, рекомендуется пациентам с подтвержденной тромбоэмболией [35].
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) у онкологических больных составляет 28% [38]. Однако в этот показатель не включены случаи АГ вследствие Х.Т. Применение разных групп ХТП приводит к развитию АГ в 8—80% случаев [39]. Основными механизмами развития АГ на фоне применения ХТ являются повышение сосудистого тонуса в ответ на снижение продукции оксида азота (снижается способность сосудистых гладких мышечных клеток к расслаблению), повреждение эндотелия с развитием его дисфункции, повышение симпатической активности, уменьшение синтеза вазодилатирующих веществ, изменение чувствительности к эндогенным вазопрессорам, повышение активности минералокортикоидных рецепторов [40]. Некоторые авторы считают целесообразным назначение небольших доз амлодипина в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II в качестве терапии первого ряда. Препараты этих классов следует с большой осторожностью назначать больным, получающим ХТ ингибиторами кальцинейрина, так как такое сочетание может вызывать тяжелую гиперкалиемию. Препаратами выбора у больных, находящихся на терапии стероидами, являются диуретики, препаратами второго ряда — ингибиторы АПФ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов [41]. АГ при ХТ может носить как транзиторный, так и постоянный характер, что обусловливает необходимость мониторирования уровня артериального давления (АД) и соответственно тщательного контроля антигипертензивной терапии.
Применение ЛТ при ОЗ также может повышать риск развития кардиотоксичности. Радиационное поражение сердца включает развитие не только конструктивного перикардита и фиброза миокарда, но и поражение клапанного аппарата сердца и коронарных артерий (КА).
ЛТ вызывает фиброзное утолщение листков перикарда, что может привести к развитию экссудативного и неэкссудативного перикардита и редко — к тампонаде сердца. Как правило, чаще поражаются правые отделы сердца [42]. С изменением методики проведения ЛТ частота возникновения перикардита снизилась.
Отмечена высокая частота развития диастолической дисфункции миокарда ЛЖ после облучения средостения, как предполагают вследствие развития фиброза миокарда [42, 43]. Фиброзные изменения могут также затрагивать клапанный аппарат сердца. Поражение клапанов левых отделов сердца наблюдается чаще, чем правых [42].
В литературе имеются данные о высоком риске развития ИБС, во многих случаях протекавшей клинически бессимптомно со смертельным исходом у больных с болезнью Ходжкина и раком молочной железы, получавших ЛТ [44, 45]. Повреждение эндотелиальных клеток служит ключевым механизмом в повреждении К.А. Развитие ИБС может быть прямым результатом воздействия облучения на органы грудной клетки, в том числе у молодых пациентов без факторов риска. У них выявляются устьевые поражения КА и других структур сердца.
Предполагается, что одновременное применение ЛТ и ХТ способствует потенцированию кардиотоксических эффектов [46].
Разрабатываются методы диагностики поражения сердца при лечении ОЗ. В качестве инструментальных методов используют электро- и эхокардиографию (ЭхоКГ), магнитно-резонансную томографию сердца, сцинтиграфию миокарда и в редких случаях биопсию.
Одним из наиболее чувствительных маркеров повреждения миокарда являются тропонин (I и T) и определение его концентрации в сыворотке крови — один из ценных методов в диагностике острого ишемического повреждения миокарда, в частности при И.М. Повышение уровня тропонина в сыворотке крови может быть маркером развития кардиотоксичности на фоне применения ХТП, используемых для лечения ОЗ [47]. У пациентов, получающих ХТ с потенциально кардиотоксичными цитостатическими препаратами в высоких дозах, в 30% случаев наблюдается повышение уровня тропонина [48, 49]. Механизмы, приводящие к увеличению концентрации тропонина у онкологических больных при ХТ и после ее окончания, точно не изучены [50]. Отсутствие данных об изменении КА, в большинстве случаев нормальные показатели электро- и ЭхоКГ у пациентов перед проведением высокодозной ХТ, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, скорее всего указывают на отсутствие ишемической основы как причины гипертропонинемии [49]. Ишемическая природа повреждения миокарда при ХТ опровергает и то, что повышение уровня тропонина может наблюдаться через 1 мес и более после окончания лечения [51], тогда как при остром коронарном синдроме нормализация уровня тропонина происходит в течение 10 дней после острой фазы И.М. Наиболее достоверной выглядит гипотеза о том, что ХТП оказывают острое токсическое воздействие непосредственно на кардиомиоциты, приводя к их некрозу. Получены данные о том, что чем раньше после окончания ХТ наблюдается повышение уровня тропонина, тем выше вероятность развития в последующем ДЛЖ [49]. Вместе с тем имеются и другие данные, что риск развития кардиопатии тем выше, чем позже регистрируется повышение уровня данного маркера после окончания Х.Т. Так, если повышение уровня тропонина в сыворотке крови определяется спустя 1 мес после окончания лечения, то риск развития клинически значимой патологии сердца составляет 85% в течение 1 года наблюдения [52].
Еще одним маркером кардиотоксичности при ХТ может быть использовано семейство натрийуретических белков. Предсердный, С-концевой натрийуретический и мозговой пептиды — гормоны, секретируемые желудочками и предсердиями сердца, а также эндотелиальными клетками сосудов регулируют водно-солевой обмен и опосредованно — уровень А.Д. При увеличении давления в камерах сердца, например при ДЛЖ, происходит стимуляция секреции натрийуретических пептидов. Из всех белков этой группы наибольшей специфичностью и чувствительностью для определения дисфункции сердца (хронической сердечной недостаточности) обладает мозговой натрийуретический пептид (BNP — brain natriuretic peptide). В крови определяют концентрации BNP и N-концевого мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), образующегося путем отщепления от предшественника мозгового натрийуретического белка активного BNP. С конца 90-х годов XX столетия предпринимались попытки использовать NT-proBNP и BNP для оценки кардиотоксичности при лечении ОЗ [53, 54]. Выявлено повышение уровня этих пептидов у пациентов, получавших терапию антрациклинами в кумулятивной дозе более 450 мг/м 2 [55] и циклофосфамидом в режиме кондиционирования [56], а также после аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ). Повышенный уровень пептидов может сохраняться после окончания лечения в течение длительного периода времени — факт, неблагоприятный для прогноза. Ряд авторов считают, что BNP и NT-proBNP являются более чувствительными показателями развития кардиотоксичности, чем уровень тропонина и данные ЭхоКГ [55, 57]. Следует иметь в виду и другие возможные причины повышения уровня BNP, например почечную недостаточность [56].
Электрокардиография является доступным, экономичным и легко выполнимым исследованием, которое целесообразно выполнять для оценки и мониторинга острой и отсроченной кардиотоксичности [50]. Наиболее часто регистрируются разнообразные НРС: синусовая тахи- и/или брадисистолия, предсердная экстрасистолия. Однако следует учитывать, что эти изменения могут быть следствием и других нарушений у больного с ОЗ (электролитные нарушения, лихорадка, анемия, инфекция и др.). Частота выявления выраженных НРС, при которых требуется назначение антиаритмической терапии, составляет 1% [58]. К ним относятся желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий. Из нарушений проводимости сердца наиболее часто встречаются атриовентрикулярная блокада разной градации, в том числе полная, синоатриальная блокада и внутрижелудочковые блокады [59, 60]. Кроме того, часто регистрируются изменения сегмента ST, зубца T и снижение вольтажа комплекса QRS [59].
ЭхоКГ применяют для оценки состояния сердца при лечении ОЗ и в отдаленном периоде. Протокол ЭхоКГ у онкологических больных не отличается от такового при обследовании больных с ССЗ. При использовании высокодозной ХТ и аутологичной ТКМ особое внимание уделяется показателям систолической и диастолической функции ЛЖ [61, 62] — фракции выброса (ФВ), скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ и их соотношения [62, 63]. ФВ менее 40—45% может быть противопоказанием к проведению специфической терапии ОЗ [58]. В ряде случаев в выявлении фиброза кольца митрального клапана, развившегося в вследствие лечения ОЗ, может помочь импульсно-волновая тканевая допплерография [64].
Рассмотренные лабораторные и инструментальные методы диагностики относительно недорогие и широко применяются для оценки структурно-функционального состояния сердца при лечении ОЗ. К более дорогостоящим и реже используемым методам относятся магнитно-резонансная томография сердца и сцинтиграфия миокарда с использованием радиофармпрепаратов, меченных технецием-99m.
Профилактика кардиотоксического действия включает ряд мероприятий, начиная с этапа отбора пациентов для проведения специфической противоопухолевой терапии, мониторинга во время лечения, после его завершения и в отдаленном периоде.
Отбор больных с ОЗ для высокодозной химио- и ЛТ и аутологичная ТКМ — один из наиболее важных этапов не только для достижения эффекта лечения, но и лучшей его переносимости [50]. Это особенно актуально для пациентов пожилого возраста. Тщательный сбор анамнеза и изучение медицинской документации, имеющейся у больного, может помочь выявить ССЗ и факторы, предрасполагающие к развитию кардиотоксичности. Всем больным ОЗ до начала противоопухолевого лечения необходимо оценить состояние ССС, включая клинический статус, проведение электрокардиографии, суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру для выявления нарушений ритма и/или проводимости сердца [56—66]. ЭхоКГ должна проводиться у больных, которым планируется лечение антрациклинами, трастузумабом, ингибиторами тирозинкиназы, противоопухолевыми антибиотиками или ТКМ. ФВ ЛЖ менее 40—45% служит абсолютным противопоказанием к ТКМ [50]. ЭхоКГ целесообразно выполнять до и после введения доксорубицина в суммарной дозе более 150 мг/м 2 [67, 68].
Оценку состояния ССС необходимо проводить даже в отсутствие клинических симптомов ССЗ. Показано, что в ряде случаев наблюдается бессимптомное развитие систолической ДЛЖ на раннем этапе лечения ХТ, показатели которой значительно улучшаются после его окончания [69].
Регулярная оценка кардиоспецифичных биомаркеров, включая определение концентрации тропонина и натрийуретического пептида, может быть эффективным методом ранней диагностики кардиотоксичности у пациентов, получавших ХТ такими препаратами, как антрациклины [49, 70].
Специфической медикаментозной профилактики кардиотоксичности на фоне ЛТ и ХТ, а также при ТКМ в настоящее время не существует. Кардиотоксические эффекты ХТ в некоторых случаях могут быть уменьшены путем назначения до, во время и после ХТ ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов [52, 71, 72]. Имеются данные об эффективном применении ингибиторов АПФ в качестве профилактики кардиотоксических эффектов антрациклинов [52, 73, 74]. В одном из небольших исследований получены данные о нейтрализации негативного кардиотоксического эффекта циклофосфамида при назначении эналаприла в суточной дозе 10 мг продолжительностью в течение 18 мес даже у больных с исходно сниженной ФВ ЛЖ, у которых в конце лечения и последующего наблюдения отмечалась положительная динамика ФВ [75]. В другом исследовании показано, что назначение карведилола предотвращало прогрессирующее ухудшение функции ЛЖ, связанное с лечением антрациклинов [71]. В настоящее время проводится исследование OVERCOME [76], которое может дать ответ на вопрос об эффективности комбинированной терапии эналаприлом и карведилолом с целью предупреждения или уменьшения симптомов кардиотоксичности. Ведутся работы по применению стволовых клеток для лечения индуцированной антрациклинами кардиомиопатии [77].
В настоящее время нет четких рекомендаций по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших химиотерапевтическое лечение [35—37].
Лечение ССО после ХТ, ЛТ, ТКМ проводится в соответствии с современными рекомендациями, с учетом ряда особенностей. Так, при развитии ИМ в раннем периоде после аутологичной ТКМ не показана антиагрегантна, антикоагулянтная и тромболитическая терапия из-за наличия тромбоцитопении. По этой же причине невозможно проведение эндоваскулярного лечения [50].
Заключение
За последние годы в мире накапливаются данные о развитии различных ССО при лечении О.З. Нередко эти осложнения становятся самостоятельным заболеванием с неблагоприятным прогнозом для больного. При этом ОЗ может быть в состоянии устойчивой ремиссии или излечения. ССЗ в анамнезе и пожилой возраст — факторы, повышающие риск развития кардиотоксических эффектов специфического лечения ОЗ.
Понимание взаимного влияния ОЗ и ССЗ при их сочетании имеет большое значение для эффективного лечения пациентов данной категории.
Увеличение продолжительности жизни людей, постарение населения, увеличение частоты развития ОЗ и ССЗ, появление новых химиотерапевтических методов лечения рака обусловливают необходимость поиска прогностических факторов кардиотоксичности, ее новых маркеров на ранних стадиях, разработки эффективных методов профилактики и лечения с использованием принципов персонифицированного подхода. Эти проблемы могут быть решены только совместными усилиями кардиологов и онкологов.
