Диагностика и терапия аденом гипофиза

Аденомы гипофиза являются одними из наиболее распространенных первичных внутричерепных опухолей.
Обычно доброкачественные, на их долю приходится 10–15 % всех внутричерепных новообразований. Подразделяются на 2 подгруппы: макроаденомы (>1 см) и микроаденомы (

Ключевые слова

Для цитирования:

Бейлерли О.А., Shiguang Z., Гареев И.Ф., Xin C. Диагностика и терапия аденом гипофиза. Креативная хирургия и онкология. 2019,9(4):311-316. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-311-316

For citation:

Beylerli O.A., Shiguang Z., Gareev I.F., Xin C. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas. Creative surgery and oncology. 2019,9(4):311-316. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-311-316

Введение

Аденомы гипофиза представляют собой доброкаче­ственные новообразования передней доли гипофиза, на которые приходится 10-15 % всех внутричерепных опухолей [1]. Таким образом, они являются одними из наиболее распространенных первичных внутриче­репных опухолей. Некоторые из этих новообразований являются локально инвазивными. Только очень не­большая часть (0,1-0,2 %) также показывает признаки злокачественности. К 30 годам от аденомы гипофиза лечатся больше женщины. Однако в более старшем воз­расте аденома гипофиза чаще встречается у мужчин [2]. Возможным объяснением этого является то, что такие симптомы, как аменорея или галакторея, чаще стано­вятся причиной диагноза у молодых женщин. В адено­мах гипофиза необходимо проводить различие между гормон-продуцирующими и гормон-неактивными опу­холями. Кроме того, аденомы гипофиза подразделяют­ся на макроаденомы (>1 см) и микроаденомы (4 см. В этих слу­чаях говорят о «гигантских аденомах». Это может быть локальное сдавление в области гипоталамуса, окклю­зия спинномозговой жидкости в области III желудочка, что приводит к гидроцефалии.

Гормон-продуцирующая форма

В зависимости от линии клеток, из которой они прои­зошли, опухоли могут продуцировать и секретировать все гормоны аденогипофиза, что может привести к ме­таболическим заболеваниям. Чаще всего (30-50 % аде­ном гипофиза) пролактин вырабатывается аденомами гипофиза [3, 4]. Избыток пролактина вызывает гипогонадизм путем подавления секреции гонадотропина. Это проявляется в потере либидо у женщин с галактореей и аменореей и у мужчин с нарушением потен­ции. Вторым наиболее распространенным гормоном, на который может влиять гиперсекреция, вызванная аденомой, является соматотропин. Около 10-15 % аде­ном гипофиза выделяют гормон роста [3, 4]. В детстве это проявляется через избыточный рост, а во взрослой жизни — через акромегалию. Типичные акромегалические стигматы включают увеличение носа, губ, ги­пертрофию лица, щек и подбородка, включая макроглоссию, увеличение рук и ног и внутренних органов. Пациенты часто страдают синдромом обструктивного апноэ во сне, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, болями в суставах и гипергидрозом. Без ле­чения гипертрофическая кардиомиопатия может при­вести к летальным осложнениям в течение нескольких лет. Симптомы болезни Кушинга (5 % аденом гипофи­за) вызваны аденомой с гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ), что впоследствии при­водит к центральной гиперсекреции кортизола в коре надпочечников [3, 4]. Наблюдается типичная эритема и атрофия с образованием бороздок. Артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, мышечная атрофия являются наиболее важными сопутствующи­ми факторами, которые существенно влияют на те­чение заболевания. Очень редко (

Гормон-неактивная форма

Около 30 % аденом гипофиза не продуцируют гормо­ны [5]. Эти опухоли обычно симптоматичны по мас­се. В большинстве случаев это сжатие chiasma opticum, которое может привести к нарушениям зрения с патогномоничной битемпоральной гемианопсией. Недо­статочность аденогипофиза часто выявляется только при эндокринологической диагностике. Гораздо реже сдавление кавернозного синуса может привести к сбо­ям черепных нервов III, IV, V и VI.

Дифференциальная диагностика

В то время как аденомы гипофиза, безусловно, явля­ются наиболее распространенными внутриклеточ­ными опухолями, существует ряд диагнозов, кото­рые необходимо учитывать. Для кистозных, чисто интраселлярных поражений, можно рассмотреть кисту из мешка Ратке и коллоидную кисту. В редких случаях в этой области диагностируется дермоид или эпидермоид [6]. Краниофарингиомы встречаются как в кистозной, так и в твердой формах [7]. Типич­ной локализацией для краниофарингиом является супраселлярная, с контактом со стеблем гипофиза. Расширение опухоли в III желудок или пара- и ретроселлярную области встречаются гораздо чаще, чем аденомы гипофиза. Чрезвычайно редким является рак гипофиза (~0,1 % аденом гипофиза), который харак­теризуется метастазированием. Тем не менее более распространенной группой опухолей, которые могут быть четко отделены морфологически от аденом гипо­физа, являются менингиомы, хордомы и хондросаркомы. Хотя эти опухоли также встречаются в непосред­ственной близости от Sella turcica, они обычно имеют специфическую схему роста и приводят к изменениям в гипофизе, только позже.

Диагностическое обследование

Диагностическая оценка аденом гипофиза сложна и требует междисциплинарного сотрудничества невро­логов, нейрохирургов, эндокринологов, офтальмологов и рентгенологов. Инвазивные опухоли также требуют привлечения ЛОР-специалистов.

Физическое обследование

Если имеется подозрение на аденому гипофиза, паци­енты должны быть тщательно проверены на наличие потенциальных симптомов. Это включает в себя невро­логическое обследование с особым вниманием к остро­те зрения и глазодвигательной системе, поскольку опу­холи могут вызывать симптомы сдавления зрительного хиазма, зрительного нерва или нервов глазной мышцы, которые пациент не воспринимает. Для очень больших опухолей (гигантская аденома) будут характерны сим­птомы нарушения функций гипоталамуса и лимбиче­ской системы.

Лучевая диагностика

Визуализация формирует центральную опору диагно­стики различных патологических изменений в гипофи­зе. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является методом выбора. Тонкопленочные рентгенограммы Sella turcica в коронарном и сагиттальном направлениях срезов в T2 и Tl, проведенные с контрастными веще­ствами и без них, обеспечивают лучшую диагностиче­скую селективность и должны быть включены в любое исследование МРТ при гипофизарных процессах.

Офтальмологическое обследование

Периметрия и визуализация у офтальмолога являются частью любого исследования аденомы гипофиза. В слу­чае ненормальных результатов следует искать деком­прессию.

Эндокринологическая диагностика

Исследование эндокринной функции аденогипофиза должно начинаться с терапии изменений гипофиза. Сна­чала определяются уровни базальных гормонов гипофи­за. К ним относятся пролактин (ПРЛ), АКТГ с кортизо­лом, соматотропный гормон (СТГ) с инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), ТТГ и ЛГ, фолликулости­мулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол. Выраженная гипофункция может быть обнаружена уже в этом ис­следовании. Наличие выраженной гиперпролактинемии с ПРЛ более чем в 5 раз выше верхнего контрольного предела указывает на наличие пролактиномы. Однако исключение гормональной избыточной или недостаточ­ной функции может быть сделано только с помощью тестов стимуляции или подавления. Если обнаружена патологическая секреция СТГ, АКТГ или ТТГ, наряду с обнаружением изменений гипофиза на МРТ, есть по­казания к хирургическому вмешательству.

Терапия

Консервативный подход

Консервативная терапия доступна только при пролактиноме. Даже при очень больших опухолях небольшая доза агонистов дофамина в течение короткого време­ни может привести к заметному уменьшению объема опухоли. Агонисты дофамина являются препаратом первой линии для лечения пролактином. Но одним из недостатков является то, что лечение должно прово­диться в течение нескольких лет или до конца жизни [8]. Хотя терапия имеет мало побочных эффектов, она переносится не всеми пациентами. Около 10 % паци­ентов не реагируют на лечение даже при высоких до­зах агонистов дофамина [9]. Этим пациентам показа­но хирургическое лечение. Медикаментозная терапия при акромегалии и болезни Кушинга с целью нормали­зации гормонального баланса играет второстепенную роль в первичной терапии, но используется в рези­стентных к терапии случаях.

Оперативное вмешательство

Хирургия — это лечение выбора для всех симптомати­ческих аденом гипофиза, кроме пролактином. В случае прогрессирования размера, когда возникают эндокри­нологические или офтальмологические симптомы, по­казана операция. Для более крупных бессимптомных опухолей в контакте или смещении от зрительного хиазма показана операция. На этом этапе необходимо тесное междисциплинарное сотрудничество.

Резекция аденомы гипофиза происходит через транс­назальный транссфеноидальный доступ. Только в ред­ких гигантских аденомах с над- и параселлярным ро­стом иногда указывается транскраниальный доступ. Транссфеноидальный подход к гипофизу впервые был выполнен в 1907 году Германом Шлоффом [10]. С мо­мента появления микрохирургической технологии для освещения и увеличения использовался хирургиче­ский микроскоп. В последние два десятилетия эндоскоп становится все более популярным в хирургии гипофиза [11]. Эндоскопическая техника обеспечивает панорам­ный обзор клиновидной пазухи, что значительно упро­щает оценку сложных анатомических условий. Кроме того, использование эндоскопа позволяет расширить трансназальный доступ к средней линии основания черепа. При лечении классических аденом гипофиза эти две методики в настоящее время считаются экви­валентными. Тем не менее в литературе есть некоторые доказательства того, что эндоскопическая техника мо­жет выиграть от лучшей визуализации и раннего вы­явления дисфункции гипофиза [12].

В дополнение к различным хирургическим методам все чаще в хирургии гипофиза используется интраоперационная компьютерная навигация. В связи с этим важ­ную роль играет интраоперационная МРТ (иМРТ). При использовании микрохирургической технологии иMRT может компенсировать отсутствие ясности и значи­тельно увеличить степень резекции [12, 13]. В то же время резектируемые остатки опухоли можно удалить с эндоскопической техникой в сочетании с иMRT, что­бы распознавать инвазивные аденомы гипофиза и уве­личивать частоту полных резекций аденомы [12, 13]. В результате выживание без прогрессирования может быть значительно продлено [14].

К интраоперационным методам визуализации также относится флуоресценция с индоцианином зеленым [15]. Во время операции клиновидная пазуха сначала открывается через клиновидную впадину и устье. В за­висимости от требуемого размера доступа этот шаг может быть выполнен с обеих сторон и межсфеноидная перегородка может быть удалена. Доступ к клино­видной пазухе через заднюю решетчатую кость также возможен, но требуется только во время обширной операции. При данном доступе со слизистой оболочкой носа следует контактировать как можно осторожнее, чтобы предотвратить возможные послеоперационные симптомы из-за нарушения мукоцилиарного клиренса (инкрустация, заложенность носа, синусит). При реци­дивах и более крупных дефектах может потребоваться реконструкция основания черепа с помощью слизистой оболочки носа [16].

После вскрытия клиновидной пазухи открывается моз­говая оболочка. Здесь использование интраоперационной навигации может облегчить ориентацию и помочь лучше определить пределы резекции. Ткань аденомы обычно очень мягкая и хорошо отличается от соседних структур.

При опухолях без инвазии в кавернозный синус полная резекция опухоли может быть достигнута более чем в 80 % случаев [12]. Однако опухоль нередко проникает в кавернозный синус, клиновидную пазуху или внутри­черепную диафрагму через диафрагму спинки турецко­го седла. Тогда резекция становится значительно более сложной, а резектабельность снижается. Частота пол­ных резекций снижается до

Радиотерапия

В случае первичной терапии аденомы гипофиза луче­вая терапия показана только в исключительных случа­ях. Основным показанием для лучевой терапии в виде стереотаксического однократного облучения является прежде всего лечение нерезектабельных остатков опу­холи или рецидива опухоли. Доза 15-25 Гр вводится за один сеанс. При этой дозе локальный контроль опу­холи достигается более чем в 90 % случаев через 5 лет [18]. Ограничивающими дозу структурами являют­ся зрительный хиазм и зрительный нерв. Тщательное планирование может снизить частоту повреждения зрительного нерва, вызванного терапией, до максимум 4 % случаев. Возникновение недостаточности передней доли гипофиза также зависит от дозы и увеличивается от >11 Гр до 51 % через 5 лет [19].

Осложнения

Одним из наиболее распространенных осложнений яв­ляется риноликворея. Согласно современным исследо­ваниям, заболеваемость составляет от 2 до 6 % [20, 21]. Текущие исследования не показывают повышенного ри­ска ликвореи, связанного с эндоскопической техникой [12, 22]. В то же время инфекционные осложнения в ре­зультате инвазии встречаются редко. Риск составляет 0,4-3,7 % [20, 22, 23]. Транссфеноидальная декомпрессия зрительного хиазма является успешной в большинстве случаев независимо от используемой методики. В на­стоящем анализе операций степень коррекции зрения достигла почти 70 % [24, 25]. Следующая важная цель — послеоперационное сохранение функции гипофиза. Риск новой послеоперационной недостаточности перед­ней доли гипофиза в настоящее время составляет от 6 до 15 % [22, 26, 27]. Размер аденомы и инвазивность яв­ляются важными прогностическими факторами, кото­рые способствуют возникновению послеоперационной эффективности передней доли гипофиза. В настоящее время заболеваемость несахарным диабетом как ос­ложнением операции на аденоме гипофиза составляет 6-11 % [12, 22]. Вполне возможно, что эндоскопическая техника может уменьшить случайную ятрогенную трав­му за счет лучшей визуализации гипофиза, тем самым сохраняя его функциональность [12, 26]. Сосудистые осложнения очень редки. Наиболее частым осложнени­ем является носовое кровотечение (1-3 % случаев) [20, 22]. Повреждение внутренней сонной артерии является чрезвычайно редким (0-1,3 %), но серьезным осложне­нием, которое требует немедленного нейрорадиологиче- ского вмешательства с эндоваскулярной окклюзией по­врежденного сосуда [22].

Контроль и наблюдение

Регулярный контроль зависит от размера опухоли и ди­намики ее роста. Однако обычно проводится ежегодная МРТ-проверка и двухлетнее эндокринное и офтальмо­логическое обследование. Важным аспектом является возраст. Молодым пациентам рекомендуется хирурги­ческое вмешательство, даже если функция гипофиза со­храняется. Первый эндокринологический послеопера­ционный контроль нужно проходить через 4-6 недель. Дальнейший контроль проводится ежегодно у паци­ентов без нарушения парциальных функций гипофиза и у пациентов с нарушениями после первоначальной за­местительной терапии с интервалом в полгода. Первый послеоперационный контроль с помощью МРТ обычно делают через 3-6 месяцев после операции. Дальнейший контроль проводится раз в год, а затем раз в 2-3 года.

Выводы

• Аденомы гипофиза представляют собой внутричереп­ные опухоли, которые могут проявляться различными симптомами.
• Важным является своевременное обнаружение и про­ведение необходимой диагностики.
• Необходимо сотрудничество радиологов, эндокрино­логов и офтальмологов.
• Если эндокринологические, офтальмологические или неврологические симптомы показывают подтверж­денное визуализацией увеличение гипофиза, необходи­мо начать лечение.
• За исключением пролактиномы, предпочтительным лечением является транссфеноидальная резекция опу­холи, которая, в зависимости от размера необходимого доступа, проводится в сотрудничестве с врачами ЛОР.
• Для опухолевых остатков или рецидивов может быть по­казана лучевая терапия, главным образом в форме стерео- таксического излучения однократного воздействия.
• Последующая терапия должна осуществляться в тес­ном междисциплинарном сотрудничестве.
• При адекватной терапии могут быть достигнуты очень хорошие онкологические и функциональные ре­зультаты.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Инфoрмaция o спoнсoрстве. Дaннaя рaбoтa не финaнсирoвaлaсь.

Список литературы

1. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Klöppel G., Rosai J. (eds.) WHO classification of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC, 2017. 355 p.

2. McDowell B.D., Wallace R.B., Carnahan R.M., Chrischilles E.A., Lynch C.F., Schlechte J.A. Demographic differences in incidence for pituitary adenoma. Pituitary. 2011,14(1):23–30. DOI: 10.1007/s11102-010-0253-4

3. Tjörnstrand A., Gunnarsson K., Evert M., Holmberg E., Ragnarsson O., Rosén T., et al. The incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001–2011. Eur J Endocrinol. 2014,171(4):519–26. DOI: 10.1530/EJE-14-0144

4. Askitis D., Tsitlakidis D., Müller N., Waschke A., Wolf G., Müller U.A., et al. Complete evaluation of pituitary tumours in a single tertiary care institution. Endocrine. 2018,60(2):255–62. DOI: 10.1007/s12020-018-1570-z

5. Przybylowski C.J., Dallapiazza R.F., Williams B.J., Pomeraniec I.J., Xu Z., Payne S.C., et al. Primary versus revision transsphenoidal resection for nonfunctioning pituitary macroadenomas: matched cohort study. J Neurosurg. 2016,76(5):889–96. DOI: 10.3171/2016.3.JNS152735

6. Vaz-Guimaraes F., Koutourousiou M., de Almeida J.R., Tyler-Kabara E.C., Fernandez-Miranda J.C., Wang E.W., et al. Endoscopic endonasal surgery for epidermoid and dermoid cysts: a 10-year experience. J Neurosurg. 2018,100(5):1–11. DOI: 10.3171/2017.7.JNS162783

7. Dhandapani S., Singh H., Negm H.M., Cohen S., Souweidane M.M., Greenfield J.P., et al. Endonasal endoscopic reoperation for residual or recurrent craniopharyngiomas. J Neurosurg. 2016,3(5):418–30. DOI: 10.3171/2016.1.JNS152238

8. Ji M.J., Kim J.H., Lee J.H., Lee J.H., Kim Y.H., Paek S.H., et al. Best candidates for dopamine agonist withdrawal in patients with prolactinomas. Pituitary. 2017,20(5):578–84. DOI: 10.1007/s11102-017-0820-z

9. Langlois F., McCartney S., Fleseriu M. Recent progress in the medical therapy of pituitary tumors. Endocrinol Metab. 2017,32(2):162–70. DOI: 10.3803/EnM.2017.32.2.162

10. Schloffer H. Erfolgreiche Operation eines Hypophysentumors auf nasalem Wege. Wien Klin Wochenschr. 1907,20:621–4.

11. Gondim J.A., Almeida J.P., de Albuquerque L.A., Gomes E., Schops M., Mota J.I. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery in elderly patients with pituitary adenomas. J Neurosurg. 2015,123(1):31–8. DOI: 10.3171/2014.10.JNS14372

12. Pala A., Knoll A., Brand C., Etzrodt-Walter G., Coburger J., Wirtz C.R., et al. The value of Intraoperative magnetic resonance imaging in endoscopic and microsurgical transsphenoidal pituitary adenoma resection. World Neurosurg. 2017,102:144–50. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.132

13. Coburger J., König R., Seitz K., Bäzner U., Wirtz C.R., Hlavac M. Determining the utility of intraoperative magnetic resonance imaging for transsphenoidal surgery: a retrospective study. J Neurosurg. 2014,120(2):346–56. DOI: 10.3171/2013.9.JNS122207

14. Sylvester P.T., Evans J.A., Zipfel G.J., Chole R.A., Uppaluri R., Haughey B.H., et al. Combined high-field intraoperative magnetic resonance imaging and endoscopy increase extent of resection and progressionfree survival for pituitary adenomas. Pituitary. 2015,18(1):72–85. DOI: 10.1007/s11102-014-0560-2

15. Amano K., Aihara Y., Tsuzuki S., Okada Y., Kawamata T. Application of indocyanine green fluorescence endoscopic system in transsphenoidal surgery for pituitary tumors. Acta Neurochir (Wien). 2019,161(4):695–706. DOI: 10.1007/s00701-018-03778-0

16. Li Z., Ji T., Huang G.D., Guo J., Yang J.H., Li W.P. A stratified algorithm for skull base reconstruction with endoscopic endonasal approach. J Craniofac Surg. 2018,29(1):193–8. DOI: 10.1097/SCS.0000000000004184

17. Sanmillán J.L., Torres-Diaz A., Sanchez-Fernández J.J., Lau R., Ciller C., Puyalto P., et al. Radiologic predictors for extent of resection in pituitary adenoma surgery. A single-center study. World Neurosurg. 2017,108:436–46. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.09.017

18. Losa M., Spatola G., Albano L., Gandolfi A., Del Vecchio A., Bolognesi A., et al. Frequency, pattern, and outcome of recurrences after gamma knife radiosurgery for pituitary adenomas. Endocrine. 2017,56(3):595–602. DOI: 10.1007/s12020-016-1081-8

19. Graffeo C.S., Link M.J., Brown P.D., Young W.F., Pollock B.E. Hypopituitarism after single-fraction pituitary adenoma radiosurgery: dosimetric analysis based on patients treated using contemporary techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018,101(3):618–23. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2018.02.169

20. Gao Y., Zheng H., Xu S., Zheng Y., Wang Y., Jiang J., et al. Endoscopic versus microscopic approach in pituitary surgery. J Craniofac Surg. 2016,27(2):e157–9. DOI: 10.1097/SCS.0000000000002401

21. Zhan R., Ma Z., Wang D., Li X. Pure endoscopic endonasal transsphenoidal approach for nonfunctioning pituitary adenomas in the elderly: surgical outcomes and complications in 158 patients. World Neurosurg. 2015,84(6):1572–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2015.08.035

22. Magro E., Graillon T., Lassave J., Castinetti F., Boissonneau S., Tabouret E., et al. Complications related to the endoscopic endonasal transsphenoidal approach for Nonfunctioning pituitary macroadenomas in 300 consecutive patients. World Neurosurg. 2016,89(C):442–453. DOI: 10.1016/j.wneu.2016.02.059

23. Fan Y., Lv M., Feng Sh., Fan X., Hong H., Wen W., et al. Full endoscopic transsphenoidal surgery for pituitary adenoma-emphasized on surgical skill of otolaryngologist. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2014,66(Suppl 1):S334–40. DOI: 10.1007/s12070-011-0317-4

24. Zhang H., Wang F., Zhou T., Wang P., Chen X., Zhang J., et al. Analysis of 137 patients who underwent endoscopic transsphenoidal pituitary adenoma resection under high-field Intraoperative magnetic resonance imaging navigation. World Neurosurg. 2017,104:802–15. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.04.056

25. Mortini P., Losa M., Barzaghi R., Boari N., Giovanelli M. Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery. 2005,56(6):1222–33. DOI: 10.1227/01.NEU.0000159647.6275.9D

26. Laws E.R., Iuliano S.L., Cote D.J., Woodmansee W., Hsu L., Cho C.H. A benchmark for preservation of normal pituitary function after endoscopic transsphenoidal surgery for pituitary macroadenomas. World Neurosurg 2016,91:371–5. DOI: 10.1016/j.wneu.2016.04.059

27. Serra C., Burkhardt J.K., Esposito G., Bozinov O., Pangalu A., Valavanis A., et al. Pituitary surgery and volumetric assessment of extent of resection: a paradigm shift in the use of intraoperative magnetic resonance imaging. Neurosurg Focus. 2016,40(3):E17. DOI: 10.3171/2015.12.FOCUS15564

Об авторах

Башкирский государственный медицинский университет 450008, Уфа, ул. Ленина, 3
Россия
Бейлерли Озал Арзуман оглы — аспирант кафедры урологии с курсом ИДПО

Харбинский медицинский университет Китай, 150081, Хэйлунцзян, Харбин, Наньган, Баоцзянь-роуд, 157
Китай
Shiguang Zhao — профессор, зав. кафедрой нейрохирургии

Башкирский государственный медицинский университет 450008, Уфа, ул. Ленина, 3
Россия
Гареев Ильгиз Фанилевич — аспирант кафедры нейрохирургии и медицинской реабилитации с курсом ИДПО

Харбинский медицинский университет Китай, 150081, Хэйлунцзян, Харбин, Наньган, Баоцзянь-роуд, 157
Китай
Xin Chen — ассистент кафедры нейрохирургии, врач-фармаколог

Скачать книгу «Диагностика и терапия аденом гипофиза | Бейлерли | Креативная хирургия и онкология» fb2