Причины, диагностика и лечение рецидивов рака яичников. Обзор литературы и анализ собственных данных
Рак яичника симптомы и лечение
Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
- (бесплатный номер по вопросам подписки)
пн-пт с 10 до 18
- Издательство «Медиа Сфера»
а/я 54, Москва, Россия, 127238 - info@mediasphera.ru
- вКонтакте
- Telegram
- Издательство
- «Медиа Сфера»
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
Причины, диагностика и лечение рецидивов рака яичников. Обзор литературы и анализ собственных данных
Подробнее об авторах Скачать PDF Связаться с автором ОглавлениеНовикова Е.Г., Московская Е.Ю. Причины, диагностика и лечение рецидивов рака яичников. Обзор литературы и анализ собственных данных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2015,4(3):59‑67.
Novikova EG, Moskovskaja EJu. The causes, diagnosis, and treatment of recurrent ovarian cancer. A literature review and analysis of the authors’ data. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2015,4(3):59‑67. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/onkolog20154359-67
Обсуждаются причины возникновения рецидивов рака яичников, методы диагностики и необходимость комплексного подхода к ведению данной когорты пациенток. Рассмотрена роль хирургического и химиотерапевтического компонента комбинированного лечения. Оценено место лучевой терапии при распространенном раке яичников.
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России
Известно, что рак яичников на ранних стадиях протекает асимптомно. В связи с этим, а также отсутствием эффективных скрининговых программ, более чем у 70% больных выявляется распространенный процесс (III—IV стадия) [1]. После завершения первичного комбинированного лечения у 80% больных с распространенным процессом развивается рецидив. В то же время даже при ранних стадиях заболевания с наличием неблагоприятных факторов прогноза очень часто возникают рецидивы [2, 3].
Совокупность ряда причин является предпосылкой к тому, что рецидивный рак яичников встречается у 50% больных и характеризуется возвратом заболевания после достижения полной ремиссии и при ее сохранении длительное время [4, 5].
К причинам возникновения рецидивов рака яичников относятся: выявление заболевания в распространенной форме, гистотип опухоли, прогностически неблагоприятные факторы, неадекватное первичное лечение, ошибки в наблюдении за больными в процессе и после окончания первичного лечения [6, 7].
На вероятность возникновения рецидива заболевания влияет интраоперационное выявление макроскопических изменений: прорастание опухоли в капсулу кистомы или наличие опухолевых клеток в асците, нарушение целостности капсулы опухоли при хирургических манипуляциях, массивные сращения и спайки опухоли с окружающими тканями [8, 9].
К неблагоприятным факторам прогноза относят гистотип опухоли (в частности, светлоклеточную аденокарциному), низкую дифференцировку, невыраженность лекарственного патоморфоза (в случае неоадъювантного лекарственного лечения). Отмечено существование влияния степени лекарственного патоморфоза на частоту возникновения рецидивов рака яичников и, следовательно, на выработку дальнейшего лечения. Таким образом, лекарственный патоморфоз является одним из предикторных факторов развития рецидива. Чем выше градация изменений в опухоли после проведенного лечения, тем более длительным предполагается безрецидивный промежуток [10].
Возникновение рецидива рака яичников зависит не только от стадии процесса, но и от адекватности первичного лечения. По данным Американской коллегии хирургов, почти в 75% первичные хирургические вмешательства по поводу опухолей яичников проводятся без участия онкогинеколога, что часто приводит к выбору неадекватного оперативного доступа, объема вмешательства, неправильной оценке стадии заболевания, соответственно значительно ухудшает прогноз [11, 12].
В 2007 г. В. Goff и соавт. [13], анализируя результаты мультицентрового исследования, получили данные, подтверждающие, что специалисты онкогинекологи почти в 2 раза чаще выполняют полноценные хирургические вмешательства, чем акушеры-гинекологи и общие хирурги (табл. 1).
Для большинства пациенток с карциномой яичников хирургическое лечение не является окончательным из-за распространения опухолевых клеток в различные отделы брюшной полости, в связи с чем прогноз заболевания зависит от дополнительной терапии [14].
При проведении химиотерапии специалистами могут быть допущены ошибки, связанные с нарушением определения дозы химиопрепаратов. Расчет необходимо проводить для каждого курса химиотерапии на основании изменения массы тела, роста, возраста и креатинина сыворотки крови пациентки. Однако зачастую дозировка препарата рассчитывается однократно перед началом лечения и не подлежит пересчету при последующих курсах терапии. Обращает на себя внимание несоблюдение сроков проведения курсов лечения, неаргументированная и несвоевременная смена схем, в том числе при прогрессировании заболевания на фоне лечения [15].
Диагностика рецидивов рака яичников
Маркерный рецидив
Рецидив, характеризующийся изолированным подъемом уровня СА125, без клинических проявлений заболевания, называется «маркерным». По данным G. Rustin и соавт. [18], рост уровня СА125 — эквивалент прогрессирования заболевания, доказанного стандартными клиническими или визуализирующими методами диагностики.
В каждом клиническом случае имеется индивидуальный базовый уровень маркера, зафиксированный после окончания лечения, изменения которого для конкретной больной используются как для оценки эффективности проводимого лечения, так и для определения сроков выявления рецидива. При отсутствии клинических данных, свидетельствующих о прогрессировании заболевания и низком уровне CA125, риск рецидива низкий, при выраженном повышении маркера значительно увеличивается возможность возврата заболевания.
Современный стандарт клинической трактовки маркера сводится к следующему: если после комбинированного лечения уровень СА125 ниже дискретного, а в процессе последующего наблюдения повышается, то необходимо углубленное обследование для выявления локализации и распространенности заболевания. Рекомендации GOG (Gynecologic Oncology Group Study), сформулированные в 2001 г., подчеркивали необходимость лечения больных раком яичников даже при бессимптомном стойком повышении уровня СА125 выше 100 Ед/мл [16, 17].
Однако имеется мнение и о том, что при выявлении повышения уровня маркера без выраженной клинической картины нет выигрыша в отдаленных результатах лечения. Это было подтверждено данными проспективного рандомизированного исследования (MRC OV05/EORTC 55955), в котором пациенток с повышением уровня маркера без признаков рецидива при физикальном или инструментальном обследовании оставляли под наблюдение до появления объективных признаков рецидива (263 пациентки). В другой группе начинали терапию второй линии немедленно, после 2-кратного повышения уровня СА125 (264 больные). При наблюдении в течение 49 мес от рандомизации различий в медиане выживаемости в группах не было зафиксировано [18]. Следует отметить, что в группе пациенток, где лечение начинали по результатам повышения уровня СА125, происходило это в среднем на 5 мес раньше, чем в группе с отложенным проведением химиотерапии.
В отделении гинекологии отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» наблюдалась пациентка Ф. 1960 г. р. по поводу маркерного рецидива рака яичников IIIС стадии (T3сN0M0).
Первичное лечение было проведено в 2009 г.: выполнена экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника, с последующим проведением 6 курсов ПХТ (доцетаксел + карбоплатин), лечение закончено в феврале 2009 г. Первый безрецидивный интервал составил 2 года. В феврале 2011 г. при комплексном обследовании (СА125, УЗИ, МРТ) выявлен маркерный рецидив. Проведено 6 курсов ПХТ по схеме ТС с хорошим клиническим эффектом, заключавшимся в выраженном снижении уровня СА125. Пациентка оставалась под строгим динамическим наблюдением. Через 8 мес выявлен рост уровня СА125 до 90 Ед/мл, другой очаговой патологии не выявлено. Пациентка обратилась в ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена», где с учетом стадии и распространенности опухолевого процесса, длительности бесплатинового интервала сочли целесообразным провести 6 курсов МХТ топотеканом. На фоне противорецидивного лечения была отмечена тенденция к снижению уровня СА125 до 50 Ед/мл (рис. 1). Через 1 мес после окончания противорецидивного лечения выполнено комплексное обследование: отмечен рост уровня СА125 до 91,3 Ед/мл, УЗ- и МР-картина рецидива в полости малого таза (рис. 2, 3).
Учитывая прогрессирование заболевания, солитарный характер поражения, объем проведенного лечения, решено было выполнить оперативное вмешательство типа second-look и удаление рецидивной опухоли из полости малого таза. В ноябре 2013 г. выполнена ревизионная лапаротомия, подвздошно-обтураторная лимфаденэктомия слева. По вскрытии брюшной полости свободной жидкости в брюшной полости и полости малого таза не выявлено. При ревизии органов брюшной полости без видимой патологии, печень и диафрагмальная поверхность над печенью, селезенка и диафрагмальная поверхность над ней — без диссеминации, парааортальные лимфатические узлы незначительно увеличены. При ревизии малого таза культя влагалища не изменена. Сигмовидная кишка находится в спайках с левым латеральным каналом. В подвздошной области слева определяется невыраженный инфильтрат протяженностью до 1 см, расположенный над подвздошной веной. Широко раскрыт левый параметрий, произведено удаление клетчатки из области над и под наружными подвздошными сосудами и из обтураторной ямки, с удалением вышеописанного инфильтрата с участком брюшины малого таза.
При гистологическом исследовании в удаленных лимфатических узлах метастазов не обнаружено.
Принимая во внимание данные комплексного обследования, несмотря на рост уровня СА125, данные интраоперационной ревизии и гистологического исследования, в настоящее время клинических проявлений (гистологически верифицированных) рака яичников нет. В связи с объемом противорецидивного лечения (6 курсов МХТ топотеканом + оперативное вмешательство в объеме подвздошно-обтураторной лимфаденэктомии слева), проводить профилактическую химиотерапию не представляется целесообразным. Решено оставить пациентку под динамическим наблюдением. В случае возникновения клинических проявлений заболевания будет решен вопрос о возможности возобновления и характере цитостатической терапии.
До настоящего времени пациентка находится под строгим динамическим наблюдением без признаков рецидива, маркер СА125 за время наблюдения не превышал 100 Ед/мл.
Таким образом, в настоящее время не существует однозначной позиции в отношении сроков начала химиотерапии второй линии. Неоспоримым остается, что эффективность лекарственного воздействия тем выше, чем меньше объем опухоли, однако более раннее начало терапии (лечение маркерного рецидива) достоверно не улучшает выживаемость больных.
Физические методы диагностики
В стандарт комплексного обследования пациенток с рецидивом рака яичников входит оценка динамики уровня опухолевого маркера СА125, УЗИ, рентгенография, КТ и МРТ, в редких случаях используется ПЭТ-КТ [19].
Целью наблюдения за пациентами является возможность достоверно и объективно определять степень ответа существующих опухолевых поражений на проводимую терапию и своевременно выявлять появление новых очагов опухоли.
Ультрасонография в серой шкале и с использованием допплеровского сканирования в настоящее время является одним из самых распространенных методов лучевой диагностики. УЗИ является субъективным методом, что не всегда позволяет провести измерение опухолевого очага в одних и тех же проекциях перед началом лечения, в мониторинге или при контрольном исследовании. Ультрасонография обладает рядом преимуществ: простотой, быстротой исследования, безвредностью для пациентки и врача, возможностью многократного применения не только в госпитальных, но и в амбулаторных условиях, поэтому этот метод целесообразно применять при мониторинге. В случае возникновения рецидива заболевания для детализации опухолевых очагов целесообразно использовать КТ и МРТ [20].
Оценка ответа опухоли на лечение по критериям RESICT
Для оценки эффективности проводимой терапии и объективного сравнения полученных результатов в различных клиниках недостаточно было унификации диагностических мероприятий, требовалось создание единой терминологии. В конце 70-х годов Международным противораковым союзом (International Union Against Cancer) и ВОЗ (World Health Organization) были введены, а с 1994 г., после многочисленных переработок, приняты и используются онкологами всего мира специальные критерии для оценки ответа на лечение и определения прогрессии солидных опухолей. Впоследствии они получили название критериев RECIST (Responce Evaluation Criteria in Solid Tumors) [21]. Данная система периодически пересматривается и обновляется специалистами из Responce Evaluation Criteria in Solid Tumors Groups на основании данных, получаемых в результате многоцентровых рандомизированных исследований.
В настоящее время к использованию приняты критерии RECIST 1.1. Основу классификации составляет измерение размера опухоли при помощи методов лучевой диагностики (рентгенография, КТ, МРТ, УЗИ) и эндоскопических методов. В соответствии с критериями RECIST опухолевые очаги подразделяются на два типа: измеряемые — объемное образование, выявляемое и составляющее по наибольшему диаметру при шаговом КТ ≥20 мм, а при СКТ ≥10 мм, не измеряемые — объемное образование, выявляемое и составляющее по наибольшему диаметру при шаговом КТ 2 в 1, 8 и 15-й дни с длительностью курса 28 дней.
Всем пациенткам перед началом лечения рецидива проводилось комплексное обследование в том же объеме, что и перед началом первичного лечения. У 60 (95%) пациенток факт развития рецидива был верифицирован морфологически, у 3 (5%) лечение топотеканом начато по поводу маркерного рецидива.
Средний возраст больных составил 55 лет при колебаниях от 32 до 74 лет. Оцениваемая группа в 92% (58 случаев) состояла из пациенток в III—IV стадии заболевания и более чем 50% (33 пациентки) относились к группе платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников, что определяло неблагоприятный прогноз заболевания и низкую эффективность противорецидивной терапии.
В качестве второй линии терапии топотекан использовался у 77,7% (49 пациенток), третьей и четвертой — у 17,5% (11 больных) и у 3,22% (2 случая) соответственно. У одной пациентки (1,58%) топотекан применялся в качестве шестой линии лечения. У 63 пациенток было проведено 257 курсов, медиана составила 4 курса.
В зависимости от результатов проведенного комплексного обследования оценивались эффективность и токсичность проведенного лечения, а также принималось решение о возможности и целесообразности дальнейшей терапии топотеканом.
Оценка эффективности по критериям RECIST проводилась в межкурсовых интервалах каждые 2 курса химиотерапии и через 4 нед после окончания противорецидивного лечения.
Общий ответ (сумма полного и частичного ответов) был достигнут в 23,8% (в 15 из 63) случаев для всей исследуемой группы больных, в то время как для платинорезистентных — 12,1% (4/33), для потенциально платиночувствительных (безрецидивный интервал 6—12 мес) — в 31,7% (7/22), для чувствительных (более 12 мес) — в 50% (4/8) (табл. 5).
При анализе длительности времени до прогрессирования оказалось, что в группах платинорезистентного и потенциально платиночувствительного рака яичников показатели средних значений различаются на 3 нед (16,7 и 13,7 нед соответственно, в то время как для группы больных с первым безрецидивным интервалом более 12 мес этот показатель составил 58,8 нед. Полученные данные еще раз доказывают, что на прогноз заболевания, а также эффективность последующих линий терапии, существенное влияние оказывает продолжительность первого безрецидивного интервала.
Более чем у половины (40 больных, 63,5%) на фоне проводимого лечения или сразу после его окончания было отмечено прогрессирование заболевания, однако у 23 (57,5%) пациенток, учитывая достаточную пролонгацию бесплатинового интервала (12 мес и более), появилась возможность платиновой реиндукции, что нашло отражение в показателях общей выживаемости.
У 9 (14,3%) пациенток прогрессирование заболевания было отмечено на фоне лечения топотеканом (после 2-го курса), у 3 (4,8%) — при первом комплексном обследовании после окончания противорецидивного лечения. Однако у большинства — 51 (80,9%) пациентка, была достигнута ремиссия, позволяющая при дальнейшем прогрессировании заболевания осуществить платиновую реиндукцию.
Именно когорта пациенток с распространенным раком яичников, вынужденная получать неоднократное лечение и находиться в паритетных отношениях с лечащим врачом, требует пристального внимания. Только при должном внимании к больной, не только в момент введения цитостатика, но и в межкурсовых интервалах, тщательном анализе анамнестических данных и особенностей течения заболевания у конкретной женщины возможно персонализировать противорецидивную терапию и добиться более высоких результатов выживаемости.
Заключение
Таким образом, проведение данного исследования позволило установить неоспоримые преимущества применения топотекана: возможность удлинения бесплатинового интервала с целью последующей платиновой реиндукции и увеличение общей выживаемости за счет чередования платиновых и бесплатиновых режимов.
В ведении клиницистом пациентки с рецидивом распространенного рака яичников есть следующие особенности: врач не может быть до конца убежден, что больная получит 6—8 курсов запланированной терапии (в отличие от стандарта первичного лечения). Также нельзя исключать тот факт, что проведение более 6 курсов химиотерапии одним цитостатиком приведет к возникновению вторичной резистентности и окажет скорее отрицательное, нежели иное воздействие на результаты лечения. При терапии рецидивов ориентируются на результаты обследования после каждых 2 курсов терапии, чтобы вовремя определить ответ опухоли на лечение, а в случае его отсутствия осуществить замену схемы лечения.
Несмотря на длительный период изучения проблемы диссеминированных процессов в яичниках и очевидные достижения в лечении данной патологии, по-прежнему невысокими остаются показатели общей выживаемости у таких больных. К сожалению, рецидивы при данной патологии неизбежны. И, несмотря на появление новых химиопрепаратов и схем, эффективность последующей противорецидивной терапии невелика.
Конфликт интересов отсутствует.
"
