Кишечный микробиом и системная красная волчанка
Микробиом кишечника, системная красная волчанка и пробиотики
Кишечный микробиом и системная красная волчанка
Защитные эффекты потребления пробиотиков при сердечно-сосудистых заболеваниях при системной красной волчанке
Néstor de la Visitación, Iñaki Robles-Vera, Marta Toral, Juan Duarte.Protective Effects of Probiotic Consumption in Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus.
Nutrients 2019, 11(11), 2676
Резюме: Распространенность почечных и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) выше, чем в общей популяции. Недавно была описана причинная роль кишечной микробиоты в развитии иммунных реакций при СКВ. Потребление пробиотиков изменяет состав кишечной микробиоты, предотвращая прогрессирование СКВ. Целью данного обзора является изучение роли кишечной микробиоты в развитии почечных и сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ и того, как пробиотики могут быть терапевтическим вариантом. Несмотря на убедительные данные о положительном влиянии пробиотиков при развитии аутоиммунитета и нефрита при СКВ, только в нескольких исследованиях описано защитное действие Lactobacillus на важные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как дисфункция эндотелия и гипертония у мышей. Профилактические эффекты пробиотиков при почечной и сердечно-сосудистых заболеваниях у людей еще не установлены.
1. Введение
Системная красная волчанка ( СКВ ) - это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся аномально функционирующими В-лимфоцитами [1], которые способствуют усиленному производству аутоантител, которые вызывают образование и отложение иммунных комплексов, которые повреждают многие органы и ткани [2]. Хотя причины этого неизвестны, широко распространено мнение, что СКВ является следствием воздействия факторов окружающей среды на людей с генетической предрасположенностью, приводящих к нарушению самотолерантности и к активации / увеличению врожденных иммунных клеток и аутореактивных лимфоцитов [3].
СКВ ассоциируется с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [4]. В частности, считается, что артериальная гипертензия является наибольшим фактором риска сердечных осложнений в популяциях волчанки [5]. Фактически, от 33% до 74% пациентов с СКВ, как было описано, имеют гипертонию [6]. Тем не менее, патофизиологические механизмы, способствующие развитию СКВ-гипертензии, изучены недостаточно [7]. Несколько исследований с использованием самок мышей NZB / WF1, спонтанной модели СКВ, которая имитирует болезнь человека и развивает гипертонию, продемонстрировали, что в патогенез гипертонии вносят вклад несколько факторов, включая воспалительные цитокины, фактор некроза опухоли TNF-α и окислительный стресс. Эти медиаторы, способствующие локальному воспалению и последующей почечной и сосудистой дисфункции [8, 9, 10], вероятно, являются следствием первичной дисрегуляции иммунной системы [11]. Артериальная гипертензия связана с инфильтрацией иммунных клеток в адвентицию и периадвентициальный жир, а также с активацией Т-клеток, которые выделяют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин IL-17a , интерферон IFN-γ и TNF-α [12, 13]. Однако Т, а не В-клетки играют ключевую роль в модуляции артериального давления в ответ на опосредованную ангиотензином II гипертонию [12]. Гипертония у самок мышей NZB / WF1 связана с низким содержанием ренина в плазме и не чувствительна к соли. В этой модели СКВ у мышей лечение анти-CD20 антителом, которое снижало процентное содержание В-клеток в селезенке и количество анти-двухцепочечных ДНК антител ( анти-dsDNA ) в плазме, предотвращало развитие артериальной гипертензии [14]. Это исследование подчеркивает важность B-клеток в прогрессировании СКВ-гипертензии. Однако точная роль гиперактивных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов , являющихся центральными для развития аутоиммунных нарушений, в патогенезе гипертонии остается неясной. Некоторые исследования показывают, что иммунные клетки, окислительный стресс и воспаление связаны в самосохраняющемся цикле, который значительно способствует повреждению почек и сосудистым заболеваниям, связанным с гипертонией при СКВ [8]. Активация Т-клеток происходит во вторичных лимфоидных органах и локально в органах-мишенях, особенно в почках и кровеносных сосудах. Презентация неоантигена усиливается окислительным стрессом в антигенпрезентирующих клетках посредством продукции изокеталей (высокореактивных гамма- кетоальдегидов – ред.), которые усиливают воспалительные реакции. Эффекторные механизмы, вызываемые цитокинами, включают фиброз, вазоконстрикцию и дисбаланс Na + / H + (рис. 1).
Рисунок 1. Схема, представляющая аутоиммунные механизмы, участвующие в развитии почечных и сосудистых изменений. AngII, ангиотензин II, ET-1, эндотелин-1, IFN-γ, интерферон-γ, IL-17a, интерлейкин 17a, NF-kB, ядерный фактор-kB, ROS, активные формы кислорода, Treg, регуляторные T-клетки (модифицированный из [10]).
Однако, хотя традиционные факторы риска, связанные с атеросклерозом, включая гипертонию, присутствуют у больных волчанкой, они не полностью объясняют высокую частоту ишемических событий, о которых сообщалось до настоящего времени [15]. Это подразумевает, что другие факторы, присущие самой болезни, вносят вклад в сердечно-сосудистую нагрузку, наблюдаемую у этих пациентов, такую как клинические, генетические и иммунологические факторы. Длительность заболевания, хроническое повреждение органов и активность заболевания являются важными клиническими факторами развития ССЗ в условиях СКВ. Генетические данные об атеросклерозе, связанном с волчанкой, довольно скудны. Присутствие аллеля rs10181656 (G) сигнального преобразователя и активатора фактора транскрипции 4 ( STAT-4 ) или преобладание минорного аллеля A и генотипа AA варианта rs12583006 B-клеточного активирующего фактора ( BAFF ) придавали повышенную восприимчивость к артериальным событиям и ишемическому цереброваскулярному заболеванию в контексте СКВ. Дисбаланс между повреждением эндотелия в результате нескольких инсультов (отложение окислительных липопротеинов низкой плотности oxLDL, аутоантител , интерферона типа I ( IFNs ), нейтрофильных внеклеточных ловушек NETs ) и атеропротективными механизмами, по-видимому, является центральным событием для иммунологических факторов, способствующих атеросклерозу в условиях волчанки [16].
В настоящее время лечение и управление СКВ в основном базируется на нестероидных противовоспалительных препаратах, глюкокортикоидах, гидроксихлорохине и иммуносупрессивных агентах [17]. Прогресс в лечении СКВ привел к значительному улучшению прогноза. Тем не менее, лечение СКВ является сложной задачей из-за неблагоприятных последствий традиционной терапии и возникновения рефрактерных заболеваний. В действительности, кортикостероиды и терапии азатиоприна были связаны с повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний у больных волчанкой. Поэтому существует настоятельная необходимость в новых стратегиях лечения, которые позволили бы нам лечить почечные и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с волчанкой без ущерба для состояния их здоровья.
Таким образом, различные исследования показали, что дисбиоз кишечного микробиома был связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Однако мало известно о роли кишечной микробиоты при СКВ как у животных, так и у людей [18, 19, 20]. Таким образом, следует учитывать включение пробиотических добавок в управление риском сердечно-сосудистых заболеваний. Фактически, добавление в течение длительного периода времени мультивидовых пробиотических смесей оказывает благоприятное и дозозависимое влияние на функцию печени и липидный профиль в модели на крысах, а также может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистые нарушения [21].
Кроме того, манипулирование кишечной микробиотой может привести к разработке новых методов лечения у больных СКВ.
В частности, мы рассматриваем изменения в микробиоте, связанной с СКВ, и обсуждаем современные знания о влиянии пробиотиков с иммуномодулирующими свойствами на развитие почечной и сердечно-сосудистой патологии на животных моделях и на людских волчанках в качестве новых методов лечения.
2. Кишечная микробиота и системная красная волчанка
Микробиом млекопитающих состоит из уникального набора микроорганизмов (то есть бактерий, архей, грибов и вирусов), связанных с различными нишами в теле и на теле. В микробиоте кишечника преобладают Firmicutes и Bacteroidetes и, в меньшей степени, Actinobacteria, Proteobacteria, Synergistetes, Verrucomicrobia и Fusobacteria. Тем не менее, кишечная микробиота постоянно адаптируется к изменениям образа жизни, таким как диета, гормоны и физические упражнения [22]. В последние годы было выявлено несколько параметров здоровья и заболеваний, связанных с изменениями в микробиоме кишечника человека.
2.1. Дисбиоз у больных системной красной волчанкой
Здоровую кишечную микробиоту человека трудно идентифицировать, принимая во внимание ее индивидуальную изменчивость и пластичность. Тем не менее, экологические параметры микробной стабильности, такие как богатство и разнообразие, часто используются в качестве показателей здоровья кишечника, поскольку они обратно связаны с хроническими заболеваниями [23]. Волчанка была связана с несколькими изменениями в микробиоте кишечника (таблица 1), которые могут быть связаны с проявлениями патологии. Тем не менее, эти изменения еще не до конца понятны, поскольку существуют различия между людьми из разных стран [24]. Были описаны противоречивые результаты, связывающие СКВ с изменениями экологических параметров, таких как богатство и разнообразие. На самом деле, He et al. [24] показали значительно более низкое альфа-разнообразие (филогенетическое разнообразие (PD) всего дерева и наблюдаемых видов) у пациентов с СКВ, без различий по Шеннону ( Shannon ) или Симпсону ( Simpson ). Согласно этому, Li et al. [25] описали снижение показателей разнообразия как Chao (видового богатства) и наблюдаемых видов у пациентов с СКВ. В отличие от Hevia et al. [18] не обнаружили существенных различий ни в каких показателях альфа-разнообразия (Chao, PD всего дерева, наблюдаемые виды, индексы Шеннона и Симпсона). Возможно, эти несоответствия могут быть объяснены влиянием пола, возраста, прогрессирования заболевания и генетического фона.
Таблица 1. Изменения кишечной микробиоты у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ).
Пациенты Отно-шение F/B Альфа-разнообра-зие Тип Семья Род Вид Женщины C49.2 ± 10.7 лет
20 пациентов ↓Firmicutes
↓Tenericutes
↑Bacteroidetes ↓Lachnospiraceae Женщины A
46.0 ± 1.8 лет
35 пациентов
↓ Фило-генетическое разнообразие (PD) ↓Наблюда-емые виды ↓Firmicutes ↑Bacteroidetes ↑Actinobacteria ↑Proteobacteria
↑Fusobacteria ↑Bacteroidaceae
↑Prevotellaceae
↓Pseudobutyvibrio
↓Dialister
↓Bifidobacterium
↑Rhodococcus
↑Eggerthella
↑Klebsiella
↑Prevotella
↑Flavonifractor
↑Eubacterium
37.46 ± 14.17 years
40 пациентов ↓Видовое богатство (Chao)
↓ Фило-генетическое разнообразие (PD)
↓Наблюда-емые виды ↓Tenericutes ↑Streptococcaceae ↑Lactobacillaceae
↑Megasphaera ↓Mollicutes
↓RF39
↓Faecalobacteriu,
↓Cryptophyta
↓Roseburia ↑Streptococcus anginosus
↑Lactobacillus mucosae
↑Veinella dispar
Женщины
3 AA (42.33 ± 13.39 лет), 7 C (49.42 ± 8.51 лет)
Мужчины
3 C (33 ± 6.57 лет)
1 AA (29)
14 пациентов
Женщины
10 C (38.3 ± 4.32 лет) 13A (38.3 ± 4.32 лет)
16 AA (46.69 ± 4.33 лет)
19 WH (44.84 ± 3.5 лет)
3 BH (43 ± 9.57 лет)
61 пациентов
↓Bacteroides uniformis
C, европеоид, AA, афроамериканец, A, азиат, WH, белый латиноамериканец, BH, Черный латиноамериканец, F/B, фирмикуты/бактероиды. ↓ Уменьшение, ↑ Увеличение
Когда микробиота была более глубоко проанализирована, авторы обнаружили определенные различия, которые могли бы объяснить ее роль в СКВ. На уровне типов, по-видимому, наблюдается явное увеличение Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria и сокращение Firmicutes у пациентов с СКВ, при этом эти изменения стабильны между пациентами разных стран [24]. Недавно было описано снижение тенерикутов (Tenericutes) и повышение количества фузобактерий (Fusobacteria) при СКВ [25]. В целом, эти изменения характеризуются дисбактериозом кишечника, связанным с изменением соотношения Firmicutes / Bacteroidetes (F / B) (увеличение Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes), хотя некоторые авторы не обнаружили существенных различий в этом параметре между СКВ и здоровыми пациентами [26]. На уровне семьи пациенты с СКВ из разных исследований представили разные результаты. He et al. [24] описали, как у пациентов с СКВ в Испании было выявлено истощение Lachnospiraceae и Ruminococcaceae и обогащение Bacteroidaceae и Prevotellaceae, но у больных СКВ из Китая только Prevotellaceae показали значительное увеличение [24]. Кроме того, рикенеллы (Rikenellaceae), стрептококки (Streptococcaceae), лактобациллы (Lactobacillaceae) и мегасферы (Megasphaera) могут усиливать СКВ. Эти изменения на уровне семьи и типа связаны с изменениями на уровне родов. На уровне родов мы можем выделить изменения в Pseudobutyvibrio, Dialister, Lactobacillus, Bifidobacterium, Mollicutes, RF39, Faecalobacterium, Cryptophyta и Roseburia, которые истощаются у пациентов с СКВ. С другой стороны, роды Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium, Flavonifractor и Blautia обогащены при этой патологии [24, 25, 26]. Анализ микробиоты кишечника у пациентов с патологией в стадии ремиссии обнаружил увеличение в роде Bifidobacterium [25]. На видовом уровне некоторые виды были повышены в кишечной микробиоте СКВ [25], в частности, Streptococcus anginosus, Lactobacillus mucosae и Veinella dispar. Эти изменения сопровождались снижением Ruminococcus gnavus и Bacteroidesiformis [27].
Это может быть важной вехой в этом вопросе, что Li et al. [25] обнаружили положительную корреляцию между индексом активности системной красной волчанки (SLEDAI) и количеством стрептококков (Streptococcus), Кампилобактерий (Campylobacter) и S. anginosus в фекальной пробе больных СКВ.
2.2. Дисбиоз у мышей с системной красной волчанкой
Изучая микробиоту на моделях животных, исследования выявили некоторые различия с людьми и даже между различными моделями животных (Таблица 2). Сосредоточив внимание на генетических моделях животных, были описаны изменения в составе микробиоты кишечника в ходе патологии, обнаружено более высокое разнообразие в NZB / WF1, MRL / Mp-Faslpr (lpr) и SNF1 и toll-подобном рецепторе TLR-7.1, когда СКВ уже установлена и даже на ранней стадии СКВ [26,28]. В последнее время не наблюдалось значительных изменений между самками мышей NZB / WF1 (33 недели) и контрольными мышами соответствующего возраста в отношении микробного богатства, разнообразия и равномерности [29]. Что касается соотношения фирмикутов к бактроидам (F/B), то консенсус не был достигнут, поскольку некоторые авторы обнаружили снижение этого параметра [20], но другие не обнаружили каких-либо изменений в мышах NZB/WF1 или lpr [26,29].
Таблица 2. Изменения кишечной микробиоты на разных моделях волчанки на животных.
Модели мышиной красной волчанки Отно- шение F/B Альфа- разно-образие Тип Семья Род Вид ↓F/B или отсутствие изменений ↑α-разно-образие или отсутствие изменений ↓Firmicutes ↑BacteroidetesСтадия, предшествующая SLE
↓Bifidobacterium
↑Lactobacillus
↓Lactobacillus
Высокая степень:
↓Anerostipes
28
29
30 ↓F/B или отсутствие изменений ↑α-разно-образие или отсутствие изменений ↓Firmicutes ↑Bacteroidetes
↓Lactobacillaceae
↑Rikenellaceae
↑Desulfovibrionacea
↑Ruminococcaceae
↑Lachnospiraceae
↑Streptococcaceae
↓Bifidobacterium
↑Tenericutes
↑Mollicutes
↑Butyrivibrio
↑Roseburia 19
26
28
30 ↓F/B или отсутствие изменений ↑α-разно-образие ↓Firmicutes ↑Bacteroidetes ↑Rikenellaceae
↑Lachnospiraceae
Стадия, предшествующая SLE
↓Lactobacillus
SLE
↑Lactobacillus
↑Clostridium
↑Dehalobacterium
↑Oscillospira
↑Dorea
↑Bilophila
↑Coriobacteriaceae ↓Turicibacter
↓Bifidobacterium
↓Coprobacillus
↓Anaerostipes
↑Prevotella
↑Desulfovibrio ↑Lactobacillus reuteri
F/B, Firmicutes/Bacteroidetes, SLE, системная красная волчанка. ↓ Сокращение, ↑ Увеличение.
В целом, в моделях NZB/WF1, lpr и SNF1 и TLR-7.1 на уровне типа присутствуют изменения, которые аналогичны изменениям у пациентов-людей, а именно повышенным Bacteroidetes и уменьшенным Firmicutes. Тем не менее, основные изменения происходят в рамках таких подуровневых категорий, как семья и роды. На уровне семейства в модели мыши lpr было обнаружено снижение Lactobacillaceae и более высокое обилие Rikenellaceae, Desulfovibrionaceae, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae или Streptococcaceae [19,28]. Эти изменения обычно связаны с изменениями в нескольких родах, таких как Tenericutes, Mollicutes, Butyrivibrio и Roseburia, которые были увеличены в этой модели. Напротив, другие роды были сокращены, такие как Lactobacillus или Bifidobacterium [28]. Кроме того, было обнаружено, что модулируется род Анаэростипес (Anaerostipes), который был отрицательно коррелирован с активностью волчанки [26]. Анаэростипес способен поддерживать состояние здоровья кишечника за счет способности производить бутират.
Кроме того, из этих изменений в модели SNF1, склонной к волчанке, авторы описали некоторые аналогичные изменения, описанные в других моделях на животных, такие как обилие Rikenellaceae или Lachnospiraceae [1]. Тем не менее, другие обнаружили различия в этой модели между стадиями, предшествующими заболеванию, и стадиями заболевания, демонстрируя повышенный уровень Lactobacillus, который обычно уменьшается на других моделях на животных и на людях. Другие роды, такие как Clostridium, Dehalobacterium, Oscillospira, Dorea и Bilophila, также могут быть повышены [26].
Другой основной животной моделью СКВ является NZB / WF1, в которой микробиота страдает изменениями, подобными lpr и людям, на уровнях типа, семейства и рода. У мышей NZB / WF1 в микробиоте кишечника обнаруживается более высокое содержание лактобацилл, что может быть связано с более тяжелыми клиническими признаками, особенно с нарушением системного аутоиммунитета и почечной функции [26]. У мышей с lpr некоторые бактерии из рода Anerostipes, такие как Akkermansia muciniphila, были значительно уменьшены от стадии, предшествующей заболеванию, до стадии заболевания, а также, по-видимому, уменьшены бактерии из рода Lactobacillus или Bifidobacterium [32]. Недавно у самок с гипертонической болезнью NZB / WF1 мы обнаружили, что кишечная микробиота этих мышей имела значительно более высокое содержание Pedobacter, Lactobacillus и Prevotella, чем контрольная группа соответствующего возраста, без изменений в других родах, таких как Bifidobacterium [29].
В последние годы была описана новая модель, модель TLR-7.1, и микробиота была проанализирована Zegarra-Ruiz et al. [30]. Найденные изменения аналогичны найденным в других моделях животных. Микробиота характеризуется увеличением в семействах Coriobacteriaceae и Rikenallecea и уменьшением числа Clostridaceae. На уровне рода выделяются такие признаки у Prevotella и Desulfovibrio и уменьшается численность Turicibacter, Bifidobacterium, Coprobacillus и Anaerostipes. Наконец, они обнаружили увеличение вида Lactobacillus reuteri, который также был обнаружен в брыжеечных лимфатических узлах ( MLNs ), селезенке и печени, связывая его перемещение с развитием СКВ.
2.3. Дисбиоз кишечника при волчанке связан с синдромом «дырявой кишки» , изменениями в популяциях иммунных клеток и сердечно-сосудистыми осложнениями
Помимо этих изменений, в микробиоте кишечника у пациентов и на животных моделях СКВ наблюдается изменение эпителия кишечного барьера, характеризующееся нарушением соединительных белков, таких как окклюдин , зонулин и клаудин , и увеличением проницаемости кишечника, измеряемой с помощью изотиоцианата флуоресцеина ( FITC ) [19]. Исследователи связывают эти изменения с течением СКВ, потому что некоторые бактерии и их структурные компоненты или продукты бактериального метаболизма могут проникать через кишечный эпителий и достигать крови и даже нескольких органов.
Недавно Manfredo-Vieira et al. [31] показали, как Enterococcus gallinarum способен транслоцироваться из кишечника в печень и активировать продукцию анти-dsDNA антител через активацию TLR-7/8 у генетически предрасположенных хозяев ((NZW × BXSB) F1 мышей и пациентов с СКВ). Фактически, лечение антибиотиками предотвратило смертность в этой модели животных, подавило рост E. gallinarum в тканях и устранило патогенные аутоантитела и Т-клетки . Таким образом, Katz-Agranov et al. [32] обнаружили отрицательную корреляцию между уровнями Synergistetes в кишечнике и титрами антител к dsDNA в плазме крови и уровнем IL-6 . IL-6 может способствовать как увеличению дифференцировки Т-хелпера Th17 , так и продукции IL-17a , который является важным фактором аутоиммунитета при СКВ [33,34]. В связи с этим в исследованиях in vitro фекальная микробиота больных СКВ была более сильным индуктором Th17 [35].
Помимо модуляции уровней антител к анти-dsDNA, бактерии могут модулировать иммунную систему другими способами, вызывая полезные или вредные эффекты в ходе СКВ. Другие возможные механизмы модуляции иммунной системы могут быть индуцированы компонентами бактерий, такими как липополисахарид ( LPS ), который происходит из стенки грамотрицательных бактерий, принадлежащих к Bacteroidetes (этот тип повышен в микробиоте кишечника мышей с СКВ), и, таким образом, через активацию TLR4 , индуцируя продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α , IL-6 и интерфероны типа I ( IFN-α , IFN-γ ), которые повышены у пациентов с СКВ, а также у животных модели СКВ [36].
IFN-α также может быть индуцирован через TLR-7 , локус высокого риска для чрезмерной активации зондирования РНК, который чрезмерно экспрессируется при СКВ [31]. Этот высокий уровень IFN-α способен индуцировать эндотелиальную дисфункцию у больных СКВ [37]. Воспалительные цитокины взаимодействуют с важными регуляторными системами кровяного давления, такими как ренин–ангиотензиновая система и симпатическая нервная система [38]. Роль IL-6 конкретно не изучалась при СКВ-гипертензии. Показано также, что TNF-α повышен в сыворотке крови больных СКВ и может коррелировать с активностью заболевания [39]. Этанерцепт, клинически доступный рекомбинантный рецептор TNF-α, снижающий биологическую активность TNF-α, снижает среднее артериальное давление в модели СКВ у самок мышей, что позволяет предположить, что TNF-α механически способствует развитию гипертонии [40].
Активация TLR4 также способствует повышению артериального давления и слабому сосудистому воспалению, которое проявляется у спонтанно гипертензивных крыс [41]. Фактически, TLR4 - / - мыши продемонстрировали полную защиту артериального давления от хронической эндотелиальной синтазы оксида азота ( eNOS ), вызванной блокадой гипертензии [42]. Бактериальный LPS стимулируют и усиливают экспрессию TLR4 в сосудистой системе, что приводит к увеличению продукции NADPH-оксидаз-зависимого супероксида, воспалению и эндотелиальной дисфункции [43,44]. Таким образом, повышенная активация TLR4 может быть связана с развитием и поддержанием артериальной гипертензии при СКВ. Фактически, повышенные уровни LPS в плазме крови ранее были описаны как у пациентов с СКВ [45,46,47], так и у мышей с гипертензивной СКВ [29].
Кроме того, некоторые бактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты ( SCFAs ), которые способны активировать рецепторы свободных жирных кислот с полезными [48] или вредными эффектами при патологии. Clostridium и Lachnospiraceae являются продуцентами бутирата , который посредством активации рецептора, связанного с G-белком GPR-109a, способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток в толстой кишке, селезенке и лимфатических узлах, а также IL-18 , следовательно, способен к подавлению воспаления [49]. С другой стороны, содержание ацетата и пропионата в образцах стула пациентов с СКВ, по-видимому, повышено, но Rodríguez-Carrio et al. [50] не обнаружили различий в уровнях бутирата . Эти изменения в продукции бактериальных побочных продуктов могут быть вызваны изменениями в некоторых метаболических путях. Пути деградации гликанов несколько завышены в микробиоте больных СКВ, вероятно, из-за более высокого обилия Bacteroidetes у этих пациентов [51]. Лечение ванкомицином показало снижение регуляции биосинтеза LPS [52].
В настоящее время исследователи ищут способы модуляции микробиоты кишечника для улучшения прогноза этого заболевания. В соответствии с этим, некоторые бактерии могут коррелировать с этапами ремиссии в ходе патологии или даже с изменениями, проводимыми в некоторых методах лечения. Katz-Agranov et al. [32] доказали, что лечение ретинолом уменьшало Erysipelotrichaceae и увеличивало Lachnospiraceae и Rikenellaceae, восстанавливая некоторые изменения, наблюдаемые при волчанке. Лечение дексаметазоном или преднизоном [53] (глюкокортикоиды, широко применяемые у больных СКВ) позволило увеличить Альфа-разнообразие (индекс Шеннона), что может привести к более стабильному сообществу [26]. Лечение преднизоном позволило уменьшить количество типов Proteobacteria и Deferribacteres. Модуляция кишечной микробиоты индуцировала несколько изменений на уровне рода, которые характеризовались увеличением Prevotella и Anaerostipes и уменьшением Rikenella, Mucispirillum, Oscillospira и Bilophila [53]. Антибактериальная терапия ванкомицином позволила удалить Clostridiales и Bacteroidales, одновременно увеличивая количество лактобацилл, таких как L. rhamnosus и L. reuteri [19].
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что почечные и сердечно-сосудистые осложнения, связанные с СКВ, являются следствием иммунного ответа, усугубленного большим количеством антигенпрезентирующих бактерий, таких как Lachnospiraceae или Bacteroidetes, и снижением обилия Firmicutes в микробиоме кишечника, что приводит к снижению уровня бутирата, дисфункции Т-клеток и возникновению хронического воспаления и сердечно-сосудистого риска (Рис.2) [54]. Однако неясно, является ли дисбактериоз кишечника при СКВ причиной или следствием [35]. Современные данные свидетельствуют о том, что кишечные микробы могут быть вовлечены в инициацию и усиление аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ. Несмотря на недавний прогресс в понимании того, как эти микробы влияют на патофизиологию волчанки, исследования все еще ограничены. Недавно была установлена связь между микробиотой кишечника, пулом свободных жирных кислот в сыворотке крови и биомаркерами активации эндотелия у больных волчанкой, что подчеркивает системный эффект кишечной микробиоты в этом состоянии [50]. Тем не менее, нет прямой связи между дисбиозом кишечника и эндотелиальной дисфункцией и гипертензией при СКВ. Возможно, что уменьшение поляризации Th17 за счет увеличения количества бактерий, продуцирующих бутират , или уменьшение эндотоксемии за счет улучшения целостности кишечника, или уменьшение продукции аутоантител как за счет уменьшения количества комменсальных бактерий, содержащих РНК-связывающий аутоантиген, структурные гомологи Ro60 [55], так и за счет предотвращения транслокации специфических бактерий, таких как Enterococcus gallinarum [31] или Lactobacillus reuteri [30] во вторичные лимфатические органы и печень, может предотвратить сердечно-сосудистые осложнения при СКВ.
Рисунок 2. Сдвиг микробиома в СКВ вызывает сердечно-сосудистый риск. У пациентов с СКВ было замечено, что уменьшение популяции Firmicutes, производящих бутират, приводит к снижению выработки бутирата. Это уменьшенное производство бутирата приводит к неспособности Т-клеток должным образом дифференцироваться у больных волчанкой, что приводит к индукции хронического воспалительного состояния, характерного для этого заболевания (модифицировано из [44]).
3. Системная красная волчанка и пробиотики
Из-за вышеупомянутых открытий, и особенно из-за истощения Lactobacillus и Bifidobacterium в микробиоте кишечника, присутствующей в моделях СКВ lpr, исследователи считали, что лечение больных волчанкой с помощью бактериальных добавок (Таблица 3), таких как различные штаммы Lactobacillus, которые уже показали некоторые эффекты при других аутоиммунных заболеваниях [56,57], может помочь улучшить симптоматику заболевания. На самом деле Mu et al. [19] показали, что добавки с Lactobacillus spp. у мышей lpr проявляется поразительный эффект, смягчающий волчаночный нефрит и продлевающий выживаемость. Эти эффекты связаны со снижением уровней анти-dsDNA в плазме, вызванных потреблением пробиотиков.
Таблица 3. Пробиотические эффекты на разных моделях волчанки животных.
"
