Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина» Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Визель А.А., Гурылева М.Э. Саркоидоз: состояние проблемы и нерешенные задачи Лечение саркоидоза: понимаем ли мы то, что делаем, и к чему мы стремимся? Глюкокортикостероиды в терапии саркоидоза Азбука саркоидоза. Беседа четвертая. Саркоидоз: что и как мы лечим Саркоидоз: реалии текущего момента i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы. i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу. Текст научной работы на тему «Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов»
Лечение саркоидоза: больше вопросов, чем ответов
А.А. Визель, М.Э. Гурылёва
Третий век врачи прилагают усилия, чтобы понять сущность болезни, которую норвежский дерматолог Цезарь Бек назвал саркоидозом. Мы знаем, что это бесказеозный гранулема-тоз, можем с высокой долей вероятности распознать его при рентгеновском обследовании, неплохо изучили синдром Лёфгрена. Однако мы не знаем, чем вызывается это заболевание, поэтому все лечебные воздействия направлены на следствие, а не на причину. В такой ситуации любое лекарственное или иное врачебное воздействие должно прежде всего руководствоваться принципом не навреди". Поэтому необходимо определить, где и когда следует лечить больных саркоидозом.
Если лидирующая роль фтизиатрической службы в раннем выявлении внутригрудного саркоидоза должна сохранить свое значение, то пребывание этих больных в противотуберкулезных стационарах следует пересмотреть. По меньшей мере негуманно лечить больного без туберкулеза гормонами и цитостатиками в одной клинике с больными, из мокроты которых в 30-50% случаев высеваются устойчивые к противотуберкулезным препаратам микобактерии. В противотуберкулезных учреждениях больным саркоидозом с превентивной или
дифференциально-диагностической целью часто назначают туберкулоста-тики, что создает новые проблемы. Если фтизиатр хочет защитить себя от иска со стороны больного, то ему следует заручиться информированным согласием пациента, в котором четко сформулирован риск заражения туберкулезом.
Достаточно давно фтизиопедиат-ры предложили вести учет больных саркоидозом детей в противотуберкулезных диспансерах в период дифференциальной диагностики (по 0-й группе учета), а затем наблюдать у участкового педиатра, проводя повторные курсы лечения в условиях детских стационаров [6]. Предлагается также отменить 8-ю группу диспансерного учета в противотуберкулезных учреждениях, а сведения о больных саркоидо-зом передать в поликлинику по месту жительства [10].
Вопрос этот остается открытым, реально же часть больных по-прежнему находится под патронажем фтизиатров и вместе с преднизолоном получает изониазид, а другая часть наблюдается в пульмонологических центрах или институтах. Наш опыт показывает целесообразность наблюдения больных в многопрофильных диагностических центрах, где в течение 2-3 дней в условиях дневных стационаров могут быть проведены все необходимые неинвазивные исследования. Цитологическую и гистологическую верификацию диагноза лучше всего проводить в торакальных отделениях онкологических диспансеров. Пульмонологические отделения в современных условиях нередко заполнены больными с тяжелыми деструктивными пневмониями, и пребывание там неинфекционных больных не менее опасно, чем в противотуберкулезных учреждениях.
Лечение больных саркоидозом, на наш взгляд, лучше проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в региональных (областных, краевых, республиканских) центрах под наблюдением 1-2 специалистов на регион. В исключительных случаях (менее 10%) больных следует госпитализировать в специализированные отделения: при нейросаркои-дозе - в неврологическое, при кар-диосаркоидозе - в кардиологическое, при нефросаркоидозе - в нефрологи-ческое и т.д. Этим больным требуются высококвалифицированная помощь и дорогостоящие методы мониторинга, которыми располагают только такие "органные" специалисты. Так, мы наблюдали 3 больных с саркоидозом сердца, которым проводилось мони-торирование по Холтеру, и подростка с нейросаркоидозом,которого лечили в нейрохирургическом отделении под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. При этом фтизиопульмонолог, постоянно занимающийся саркоидозом, выполнял роль ведущего консультанта. Следует еще раз напомнить, что, согласно МКБ-10, саркоидоз отнесен к классу "Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм".
Когда начинать лечение?
Мировой и отечественный опыт наблюдения за больными саркоидо-зом свидетельствует, что до 70% вновь выявленных случаев может сопровождаться спонтанной ремиссией. Поэтому целесообразно придерживаться международного соглашения 1999 г., по которому наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необ-
Александр Андреевич Визель -
профессор, зав. кафедрой фтизио-пульмонологии Казанского медицинского университета МЗ РФ, главный пульмонолог Минздрава Республики Татарстан. Марина Элисовна Гурылёва -канд. мед. наук, асс. кафедры биомедицинской этики и медицинского права с курсом истории медицины Казанского медицинского университета МЗ РФ.
ходимость назначения лечения. Для I стадии достаточно наблюдения 1 раз в 6 мес. Для II, III, IV стадий это следует делать чаще (каждые 3 мес). Лечебное вмешательство показано больным с тяжелой, активной или прогрессирующей болезнью. После прекращения лечения всех больных вне зависимости от рентгенологической стадии следует наблюдать минимум 3 года. Позднее мониторирование не потребуется до тех пор, пока не возникнут новые (усилятся старые) симптомы либо не появятся внелегочные проявления за-
болевания. Стабильная бессимптомная I стадия не требует назначения лечения, но предусматривает длительное наблюдение (не реже 1 раза в год). Больные с персистирующим течением на II, III и IV стадиях вне зависимости от того, назначено лечение или нет, также требуют долговременного контроля не реже 1 раза в год. Большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением глюкокортикостероидов (ГКС), ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них. У больных со спонтанной ремиссией про-грессирование болезни или рецидивы происходят редко. Больные с серьезными внелегочными проявлениями требуют длительного наблюдения вне зависимости от рентгенологической стадии процесса [9, 13].
Мнения о симптомах, требующих назначения стероидной или цитоста-тической терапии, остаются противоречивыми. У больных с такими проявлениями заболевания, как поражение кожи, передний увеит или кашель, применяются ГКС местного действия (кремы, капли, ингаляции). Системное лечение ГКС проводится больным с системным поражением при наличии нарастающих жалоб. Системная гормональная терапия абсолютно необ-
ходима при вовлечении сердца, нервной системы, при гиперкальциемии, а также при поражении глаз, не реагирующем на локальную терапию. Применение системного лечения ГКС при других внелегочных проявлениях и при поражении легких, по мнению большинства врачей, показано только при прогрессировании симптомов. Больные с постоянными изменениями в легких (инфильтрацией) или с прогрессирующим ухудшением функции дыхания (жизненная емкость легких и DLCO) даже при отсутствии других симптомов требуют системного лечения ГКС.
Принимая решение о начале гормональной терапии, врач должен соотнести прогнозируемую опасность побочных реакций с предполагаемой пользой для больного. В последнее время мы начинаем лечение с альтернативных, щадящих схем, и это дает обнадеживающие результаты.
Многие исследования показали, что короткие курсы лечения адренокорти-котропным гормоном или ГКС могут благоприятно влиять на инфильтратив-ные изменения, выявляемые на рентгенограммах, а длительное лечение ГКС приводит к рассасыванию гранулем, что было доказано при проведении повторных биопсий. Применение ГКС per os обычно приводит к облегчению респираторных симптомов, улучшению рентгенологической картины и функции внешнего дыхания (ФВД). Однако после прекращения лечения достаточно часто происходит возобновление симптомов и рентгенологическое ухудшение (в некоторых группах рецидивы в течение 2 лет по окончании терапии отмечены более чем у 1/3 больных).
Основными препаратами, используемыми для лечения саркоидоза, являются преднизолон и другие ГКС: метилпреднизолон, триамцинолон,
дексаметазон, бетаметазон в дозировках, эквивалентных 20-40 мг преднизолона. Хоменко А.Г. и др. рекомендуют назначать 20-40 мг пред-низолона на 2-3 мес, затем постепенно снижать дозы в течение 3-4 мес на 1/4 таблетки в течение 4 дней (на 5 мг каждые 2 нед), поддерживающие дозы (5-10 мг) использовать от нескольких месяцев до 1-1,5 лет. Для поддерживающей терапии предпочтение отдается преднизолону. Больным рекомендуются диеты, обогащенные белком и калием, витамины, диуретики, ограничение приема жидкости, поваренной соли, острых блюд. Разработаны схемы для интермиттирую-щей терапии [9].
Костина З.И. и др. рекомендуют преднизолон или метилпреднизолон 25-30 мг/сут со снижением на 5 мг каждые 3-4 нед (общий курс 2200-2500 мг) в сочетании с другими негормональными препаратами [5].
Борисов С.Е. и Купавцева Е.А. сообщают о положительном опыте лечения больных саркоидозом ГКС per os в начальной дозе 0,5 мг/кг ежедневно. Малые дозы ГКС (до 7,5 мг/сут) в сочетании с делагилом и витамином E вызывали побочные реакции в 2-3 раза реже, но были малоэффективными у больных с инфильтратами, сливными очагами, участками гиповентиляции, массивными диссеминациями, при нарушениях ФВД (особенно обструк-тивных), при саркоидозе бронхов [2].
Существуют рекомендации проводить пульс-терапию больным со впервые выявленным саркоидозом и с рецидивирующим течением заболевания. Методика состоит в назначении преднизолона в дозе 5 мг/кг внутривенно капельно (на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 40-60 капель в минуту) трижды с интервалом в 3 дня и перорально в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после каждого внутривенного введения. После пульс-терапии суточную дозу преднизолона постепенно уменьшают с 0,5 до 0,25 мг/кг в течение месяца, далее дозу еженедельно снижают на 2,5 мг до 0,15 мг/кг. Поддерживающую терапию этой дозой продолжают до 6 мес [1].
Лечение больных саркоидозом целесообразно проводить в амбулаторных условиях, сконцентрировав этих больных в региональных (областных, краевых, республиканских) центрах под наблюдением 1-2 специалистов на регион.
При синдроме Лёфгрена применение системных ГКС целесообразно только в крайних случаях. Этот тип течения заболевания в большинстве случаев имеет хороший прогноз, хотя его клиника очень беспокоит больного и пугает врача. Целесообразно применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пентокси-филлина, витамина Е.
Постоянное совершенствование ингаляционных ГКС (ИГКС) ведется для лечения бронхиальной астмы, что позволяет в большинстве случаев взять болезнь под контроль. Результаты применения ИГКС при саркоидозе менее оптимистичны. Тем не менее, можно согласиться с мнением о том, что при саркоидозе легких без системного поражения целесообразно начинать с ИГКС [16].
Илькович М.М. и др. показали, что ингаляции флунизолида по 500 мкг 2 раза в сутки у больных саркоидозом I и II стадий в течение 5 мес приводят к достоверно положительной по сравнению с нелеченными больными рентгенологической динамике процесса, снижению систолического давления в легочной артерии [4]. По мнению исследователей, преимущество ИГКС связано не только с отсутствием побочных эффектов, характерных для системных препаратов, но и с непосредственным воздействием на орган-мишень. Отмечена целесообразность последовательного и комбинированного применения ингаляцион-
ных и системных ГКС при саркоидозе II стадии и выше. Мы также располагаем положительным опытом длительного контроля за саркоидозом II стадии с помощью ингаляций флунизолида.
Сотрудниками госпиталя Св. Георгия (Лондон) был проведен метаана-лиз литературных данных, касающихся применения ГКС при саркоидозе легких. В обработку были включены 66 взрослых больных с гистологически верифицированным саркоидозом легких, которые получали ИГКС будесо-нид в дозе 0,8-1,2 мг/сут. Было доказано, что при легких формах саркоидо-за, особенно при выраженном кашле, перспективно применение будесонида в течение 6 мес. В то же время достоверного влияния на рентгенологическую картину отмечено не было [14].
Этот препарат был разработан и хорошо изучен в ревматологии. Он относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте. Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В литературе есть немало работ, описывающих успешное лечение саркоидоза метотрек-сатом. В низких дозах (7,5-15 мг 1 раз в неделю) метотрексат показан для лечения рефрактерных форм саркоидо-за, особенно при поражении опорно-двигательного аппарата и кожи [12]. Мы имеем ограниченный опыт лечения этим препаратом больных саркоидо-
зом II-III стадий с высокой эффективностью (в 75% случаев). При длительном лечении даже небольшими дозами метотрексата обязателен контроль функции печени и биопсия печени при длительности терапии более 12 мес.
Хлорохин и гидроксихлорохин
Хлорохин и гидроксихлорохин давно и широко применяются при саркои-дозе. В отечественных исследованиях хлорохин (делагил) часто рекомендуют при ранних стадиях саркоидоза, до назначения гормонов. Sharma O.P. показал эффективность хлорохина фосфата при нейросаркоидозе у больных, толерантных к ГКС или с непереносимостью ГКС. Наиболее информативным методом диагностики и наблюдения оказалась MPT с применением контрастных веществ на основе гадолиния [15].
Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозе 200 мг через день в течение 9 мес может быть полезен для лечения кожного саркоидоза и при гиперкаль-циемии [12]. Оба препарата могут вызвать необратимые поражения зре-ния,что требует постоянного контроля офтальмолога.
Фактор некроза опухоли (TNF-a) играет значительную роль в образовании гранулем и прогрессировании саркоидоза. Поэтому в последние годы ведется интенсивное изучение препаратов, снижающих активность этого цитокина. К ним относят пенто-ксифиллин, печально известный тера-тогенностью талидомид и инфликси-маб - химерические моноклональные антитела, которые специфично инги-бируют TNF-a.
Mbi располагаем положительным опытом лечения пентоксифиллином больных саркоидозом II стадии. Рисунок иллюстрирует эффект лечения пентоксифиллином (200 мг 3 раза в день после еды) в сочетании с витамином E в течение 1 года.
Baughman R.P. и Lower E.E. рекомендуют инфликсимаб при хроническом резистентном саркоидозе при наличии lupus pernio [11].
Рентгеновские компьютерные томограммы больного (возраст 31 год) с гистологически верифицированным саркоидозом внутригрудных лимфатических узлов и легких до лечения (а) и после 12 мес лечения пентоксифиллином и витамином Е (б).
При саркоидозе установлена резкая интенсификация свободноради-кальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Этот факт является основанием для применения антиоксидантов, среди которых наиболее часто назначают а-токоферол (витамин Е). В отечественной практике многие годы применяют внутривенное введение тиосульфата натрия, однако до настоящего времени не проведено исследований, позволяющих достоверно доказать его влияние на течение саркоидоза. Антиокси-дантными свойствами обладает также Ы-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил).
Другие препараты и методы
В лечении саркоидоза применяются препараты различных групп, такие как азатиоприн (цитостатик и иммуно-депрессант), циклофосфамид (анти-неопластический препарат с сильным иммуносупрессивным действием), циклоспорин А (иммунодепрессант, тормозящий реакции клеточного и гуморального иммунитета), колхицин (алкалоид), изотретиноин (дермато-протектор), кетоконазол (фунгицид-ный и антиандрогенный препарат) и многие другие. Все они требуют дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.
Заслуживает особого внимания опыт ЦНИИ туберкулеза РАМН, сотрудники которого с успехом применяют экстракорпоральные методы для лечения саркоидоза. При неоднократных рецидивах саркоидоза и значительном количестве иммунных комплексов в крови показано проведение плазмафереза [7]. Экстракорпоральная модификация лимфоцитов (ЭМЛ)
преднизолоном наиболее активно воздействует на интерстициальный процесс в легочной ткани, приводя к значительному уменьшению проявлений альвеолита, а ЭМЛ циклоспорином, наоборот, в большей степени воздействует на гранулематозный процесс. Механизм действия ЭМЛ -опосредованный, через снижение
функциональной активности Т-лимфо-цитов и подавление синтеза провос-палительных цитокинов [8].
Разгрузочно-диетическая терапия в течение 10-14 дней оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, антиоксидантное действие, модулирует иммунологический статус. Она наиболее эффективна у больных саркоидозом легких I и II стадий при длительности заболевания не более 1 года. Для болеющих более длительный срок голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с ГКС [3].
Трансплантация легких в последние годы стала реальной операцией во многих странах мира. Показанием к трансплантации могут быть тяжелые формы саркоидоза легких III-IV стадий. Выживаемость после трансплантации легких в течение первого года составляет до 80%, в течение 4 лет -до 60%. Важное значение имеет борьба с реакцией отторжения трансплантата. Положительным опытом трансплантации легких при саркоидозе обладают клиники США, Великобритании, Норвегии, Франции.
Вопрос о месте и методах лечения саркоидоза остается открытым. Современный уровень развития медицинской науки обеспечивает лишь контроль над симптомами, но до сих пор не получено убедительных данных о том, что какой-либо метод терапии способен изменить течение сар-коидоза.
Пульмонологам, ревматологам, фтизиатрам, иммунологам и специалистам многих других отраслей медицины предстоит большая работа над разгадкой этиологии саркоидоза и поиск ключей к его лечению.
1. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. . канд. мед. наук. Уфа, 1999.
2. Борисов С.Е., Купавцева Е.А. // Сб. науч. тр., посвящ. 80-летию НИИ фтизио-пульмонологии ММА им. И.М. Сеченова. М., 1998. С. 62.
3. Илькович М.М. и др. // Тер. архив. 1996. № 3. С. 83.
4. Илькович М.М. и др. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 71.
5. Костина З.И. и др. // Пробл. туб. 1995. № 3. С.34.
6. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.
7. Озерова Л.В. и др. // Пробл. туб. 1999. № 1. С. 44.
8. Романов В.В. // Пробл. туб. 2001. № 3. С. 45.
9. Хоменко А.Г. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. М., 1999.
10. Шилова М.В. и др. // Пробл. туб. 2001. № 6.С. 6.
11. Baughman R.P., Lower E.E. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2001. V. 18. № 1. P. 70.
12. Belfer M.H., Stevens R.W. // Amer. Fam. Physician. 1998. V. 58. № 9. P. 2041.
13. Hunninghake G.W. et al. // Amer. J. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 736.
14. Paramothayan N.S., Jones P.W. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. № 2. CD 001114.
15. Sharma O.P. // Arch. Neurol. 1998. V. 55. № 9. P. 1248.
16. Winterbauer R.H. et al. // Clin. Chest Med. 1997. V. 18. № 4. P. 843. é
Основные препараты для лечения саркоидоза:
• хлорохин и гидроксихлорохин,
"