Внезапная сердечная смерть (ВСС) симптомы и лечение
Н.А. Кароли, А.П. Ребров
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», кафедра госпитальной терапии лечебного факультета, г. Саратов
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) связана с повышенным риском внезапной сердечной смерти (ВСС), особенно у пациентов с частыми обострениями в течение 5 лет после постановки диагноза. В статье приводится обзор данных по проблеме развития ВСС у пациентов с ХОБЛ. К группе риска по развитию ВСС относятся пациенты с ХОБЛ с предшествующей патологией сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, нарушения ритма), больные с тяжелым течением ХОБЛ, имеющие фенотип «частых обострений» респираторного заболевания. Одной из основных причин, лежащих в основе развития ВСС, является развитие нарушений сердечного ритма, которые особенно часто регистрируются у больных ХОБЛ, перенесших обширные инфаркты миокарда. Патогенез развития аритмий у больных ХОБЛ носит многофакторный характер. Выявление коморбидности у пациентов с ХОБЛ позволит учитывать их индивидуальные особенности при выборе фармакотерапии. У пациентов с ХОБЛ с высоким риском ВСС необходимо ограничивать частое применение бронхолитиков, особенно короткого действия, метилксантинов, препаратов, способных удлинять интервал QT (например, 14-членных макролидов).
В последние годы широко обсуждаются механизмы тесной ассоциации хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). ХОБЛ – болезнь второй половины жизни, развивается в большинстве случаев после 40 лет, и, как правило, к этому времени появляется сопутствующая патология. Наиболее частыми среди такой патологии являются ССЗ: ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность (СН), фибрилляция предсердий (ФП) и артериальная гипертензия (АГ). По данным некоторых авторов, ССЗ, в т.ч. ИБС, являются одной из основных причин первичных и повторных госпитализаций пациентов с ХОБЛ, а также одной из основных причиной их смерти [1–7]. Результаты крупных популяционных исследований свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2–3 раза выше риск сердечно-сосудистой смерти, чем в общей популяции. Заболеваемость ХОБЛ и ИБС прогрессивно нарастает с возрастом, и у пациентов в возрасте старше 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. Имеется прямая зависимость риска смерти от величины объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – главного количественного критерия бронхиальной обструкции. Результаты исследований по изучению сочетания ХОБЛ и сердечной патологии свидетельствуют о достаточно большом разбросе частоты такого сочетания. Так, в исследовании VALIANT среди больных острым инфарктом миокарда (ИМ) около 9% пациентов имели сопутствующую ХОБЛ, при этом у больных ХОБЛ наблюдалась 30% летальность, а при отсутствии ХОБЛ – только 19%. Более 27% пациентов с ХОБЛ в этом исследовании исходно страдали СН [8]. В другом крупном исследовании сопутствующая патология коронарных артерий встречалась в 33,6% случаев госпитализации больных ХОБЛ [9]. В России ХОБЛ является одной из наиболее важных после АГ (88% случаев) и ИБС (59% случаев) причиной развития хронической СН (13% случаев) [10]. ХОБЛ также ассоциирована с высокой частотой нарушений ритма сердца [11].
Больные, страдающие тяжелыми формами ХОБЛ, относятся к группе высокого риска внезапной сердечной смерти (ВСС) [1, 12–14]. ХОБЛ является независимым предиктором риска ВСС в группе больных с высоким риском (после чрескожного коронарного вмешательства и шунтирования коронарных сосудов, а также у пациентов с ИМ). По данным опубликованного в 2015 г. популяционного исследования, ХОБЛ связана с повышенным риском ВСС, особенно у пациентов с частыми обострениями в течение 5 лет после постановки диагноза [14]. В Роттердамском популяционном когортном исследовании пациентов в возрасте старше 45 лет с периодом наблюдения до 24 лет изучали связь ХОБЛ с риском ВСС (после поправки на возраст, пол и курение) и оценивали влияние обострений ХОБЛ на риск ВСС. Установлено, что ХОБЛ ассоциируется с повышенным риском ВСС (относительный риск [ОР]=1,34, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,06–1,7). Риск был в большей степени повышен через 2000 дней (5,48 года) после постановки диагноза ХОБЛ (ОР=2,12, 95% ДИ 1,6–2,82), особенно среди людей с частыми обострениями ХОБЛ (в среднем 2 обострения умеренной или тяжелой степени в год, ОР=3,58, 95% ДИ 2,35–5,44). При этом даже исключение из анализа пациентов с ИМ или хронической СН не повлияло на результаты. На взаимосвязь риска ВСС у больных ХОБЛ и периода обострения респираторного заболевания указывали и другие авторы [15].
Одной из основных причин, лежащих в основе развития ВСС, является нарушение сердечного ритма. Суправентрикулярные и желудочковые формы нарушения ритма сердца у больных ХОБЛ встречаются достаточно часто. В зависимости от метода обследования у пациентов с ХОБЛ аритмии выявлялись с разной частотой: при ЭКГ – в 21,6–37,2% случаев, при проведении велоэргометрии – в 18,8%, при холтеровском мониторировании ЭКГ – в 50–100%. При чреспищеводной электростимуляции аритмии регистрировались в 39,7% случаев, каждый третий случай из которых возникал одновременно с индуцированной ишемией миокарда [16–18].
Эпидемиология аритмий у больных ХОБЛ и их связь со смертельными исходами анализировалась датскими учеными в ходе крупного исследования (Copenhagen City Heart Study), которое проводилось в несколько этапов в период с 1976 г. по 2003 г. [11]. В исследовании, включавшем 13 430 мужчин и женщин без предшествующего ИМ, было показано, что ХОБЛ ассоциируется с высокой частотой развития мерцательной аритмии. Более того, была установлена зависимость частоты возникновения ФП от показателей нарушения вентиляционной функции легких. У пациентов с ОФВ1 80%. Риск развития аритмий выше в период обострения ХОБЛ [11, 19], однако и в период стабильного состояния развитие нарушений ритма у пациентов с ХОБЛ не является редкостью [11, 20].
По результатам суточного мониторирования ЭКГ, преобладание наджелудочковых аритмий при ХОБЛ (независимо от выраженности бронхообструкции) отмечают большинство исследователей [1, 21, 22]. Сочетанные нарушения ритма у пациентов с ХОБЛ и ИБС регистрировали в 38,0–45,5% случаев, а у пациентов с ИБС – только в 21,9%. Суправентрикулярную тахикардию фиксировали в 41,8% случаев, а при тяжелой ХОБЛ – в 69%. Фибрилляцию/трепетание предсердий отмечали в 0,1% случаев, но при тяжелой стадии ХОБЛ – уже в 8%, а у лиц старше 60 лет – в 35% [21, 22]. ФП является самым распространенным нарушением сердечного ритма, при этом на фоне сопутствующей ХОБЛ распространенность ФП значимо превышает частоту ее встречаемости в популяции. Так, по данным Российских национальных рекомендаций по диагностике и лечению больных ФП (2011), ХОБЛ встречается у 10–15% пациентов с ФП и скорее является маркером сердечно-сосудистого риска в целом, чем специфическим фактором, предрасполагающим к ФП [23]. На сегодняшний день существует несколько эпидемиологических исследований, посвященных поиску взаимосвязи между частотой возникновения ФП и нарушением функции легких [24]. По данным Фрамингемского исследования, включающего 4731 пациента, частота ФП не коррелировала с ОФВ1. В исследовании PAISLEY с участием 15 406 пациентов было выявлено, что больные с ФП имели более низкий ОФВ1, в результате было выдвинуто предположение о связи между ФП и ухудшением легочной функции. В исследовании COPENGAGEN установлена четкая зависимость между выраженностью бронхиальной обструкции и возникновением ФП, которая встречалась в 2 раза чаще у пациентов с ОФВ1
При тяжелой ХОБЛ часто развивается мультифокальная предсердная тахикардия (МПТ), которую можно спутать с ФП. Внутригоспитальная распространенность МПТ среди всех пациентов составляет от 0,05 до 0,32%, но 55–66% этих случаев связаны с коморбидной ХОБЛ [1]. Расчетная внутригоспитальная летальность при МПТ составляет 45%, а при наличии ХОБЛ – 80% [1].
Желудочковые нарушения ритма различных градаций (по В. Lown и V. Wolf в модификации М. Ryan, 1975) регистрировали преимущественно у больных ХОБЛ, перенесших обширные ИМ (в 80% случаев): 1 градации – в 38,7%, 2 градации – в 29,1%, 3 градации – у 3,2%, 4А градации – у 12,9%, 4Б градации – у 3,2% и 5 градации (короткие пробежки желудочковой тахикардии) – у 3,4% больных [1, 16, 20, 21, 25]. При наличии периферических отеков, гиперкапнии и других признаков декомпенсированного легочного сердца желудочковые формы нарушения ритма встречались у больных чаще [20]. Таким образом, при наличии легочного сердца у больных ХОБЛ можно прогнозировать развитие желудочковых форм нарушения ритма сердца, которые и могут являться причиной ВСС у этой категории больных.
Патогенез развития аритмий при ХОБЛ имеет многофакторный характер. Несомненно, большую роль играют сопутствующие ИБС, СН. У больных ХОБЛ возникновение эпизодов аритмии связывают и с приемом определенных лекарственных средств: теофиллина, агонистов β-рецепторов и др. Среди факторов, способствующих развитию аритмии, выделяют также дисфункцию автономной проводниковой системы сердца, АГ, повышение уровня катехоламинов в крови при развитии гипоксемии [13]. Среди аритмогенных факторов указывают также на гипокалиемию, гипомагнеземию, респираторный ацидоз. Многие авторы отмечают важную патогенетическую роль в возникновении аритмии артериальной гипоксемии [24]. В своих наблюдениях D. Sideris и соавт. выявили, что при РаО2
А.А. Гроссу и соавт. отмечают особую опасность алкалоза в сочетании с гипоксемией в возникновении нарушения сердечного ритма. Такие состояния могут возникать у больных с дыхательной недостаточностью при проведении искусственной вентиляции легких. Кроме того, к метаболическому алкалозу предрасполагает использование у больных ХОБЛ глюкокортикоидов и диуретиков [26].
Среди лекарственных средств, которые широко применяются в лечебных программах больных ХОБЛ, важная роль отведена агонистам β-адренорецепторов. В нашей стране в повседневной клинической практике широко применяются сальбутамол и фенотерол. Наиболее часто их назначают в виде дозированных ингаляций, а также через небулайзер. На степень кардиотоксического действия может влиять характер поступления в организм β-адреномиметика. Так, сальбутамол при введении с помощью небулайзера оказывал более выраженное аритмогенное действие, чем при использовании дозирующего ингалятора [26]. Симпатомиметики могут усиливать кардиотоксический эффект других средств. J. Zavecz в эксперименте на животных продемонстрировал, что введение тербуталина усиливало проаритмогенное действие сердечных гликозидов, а добавление галотана повышало проаритмогенный потенциал самих симпатомиметиков [26]. Одним из механизмов проаритмогенного действия β-адреномиметиков является снижение уровня калия в крови, которое развивается независимо от действия инсулина, альдостерона и функции почек. Образование цАМФ приводит к стимуляции натрий-калиевого насоса, который закачивает калий в клетки поперечно-полосатой мускулатуры. Общее количество калия остается при этом постоянным, т.к. нет повышенной экскреции калия с мочой и калом. Изменение концентрации уровня калия вызывает гиперполяризацию клеточных мембран. Это может объяснить повышенную частоту тяжелых аритмий у больных острым ИМ, уровень калия у которых понижается в ответ на высокий уровень адреналина крови. По данным L. Velsquez и соавт., использование сальбутамола в дозах 4 мкг/кг снижало уровень калия в крови на 1,4–1,6 ммоль/л. При сравнении фенотерола и сальбутамола установлено, что фенотерол в большей степени снижает уровень калия в крови, чем сальбутамол, а коррегированный QT удлиняется соответственно на 0,011±0,003 и 0,003±0,003 с [26].
Бета-агонисты увеличивают время проведения импульса через атриовентрикулярный узел, снижая рефрактерное время возбудимости узла, а также миокарда. Все это позволяет отнести β-агонисты к лекарственным средствам с проаритмогенным эффектом. Однако в широкой клинической практике развитие серьезных аритмий с назначением β-агонистов не связывают. Как было установлено при проведении мета-анализа 33 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных назначению β-агонистов при ХОБЛ, однократное применение лекарственного средства приводит к увеличению числа сердечных сокращений в среднем на 9 в мин. Применение β-агонистов ассоциируется с нежелательными эффектами на работу сердца, в основном с развитием синусовой тахикардии [27]. Потенциально эту группу препаратов необходимо рассматривать как лекарственные средства, которые обладают следующими нежелательными эффектами: увеличивают синусовую тахикардию, ишемию миокарда, СН, сердечные аритмии и могут явиться причиной ВСС. Следует особенно подчеркнуть, что вышеуказанные побочные эффекты β-агонистов проявляются в первую очередь у тех больных, у которых ХОБЛ протекает на фоне ССЗ [13].
При исследовании возможного проаритмогенного действия пролонгированных β2-агонистов (формотерола, сальметерола) выявлено увеличение частоты предсердной тахикардии, но данных об их влиянии на рецидивы ФП не обнаружено [26]. Современная трактовка полученных данных основана на оценке синдрома QT. При удлинении интервала QT >0,45 мс аритмогенное действие β2-агонистов может проявляться. Эти изменения могут иметь врожденный характер или же приобретаются в процессе приема лекарственного средства. Этот клинический опыт лег в основу современных рекомендаций, определяющих необходимость контроля ЭКГ с измерением QТ: при увеличении интервала QT >0,45 мс не рекомендуется назначение длительно действующих β2-агонистов на большой срок. При регулярном использовании данных препаратов рекомендуется по истечении 1 мес исследовать интервал QT на ЭКГ, и, если он превышает физиологические параметры, следует отказаться от дальнейшего применения β2-агонистов [13]. На фоне использования комбинированных препаратов (сальметерол и флутиказона пропионат) отмечено достоверное снижение количества аритмических эпизодов [25].
При ХОБЛ широко применяются антихолинергические средства короткого и длительного действия. Профиль безопасности антихолинергических препаратов включает возможность развития системных эффектов, таких как сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, а также кардиальные эффекты (сердцебиение, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия). Имелись опасения, что ингаляционные антихолинергические препараты могут вызвать ишемию, связанную с тахиаритмиями, и, соответственно, представлять угрозу для пациентов с ССЗ. В исследовании Lung Health Study не было выявлено существенных изменений в смертности или сердечно-сосудистой заболеваемости, связанных с ипратропием [1]. Несмотря на то, что в последние годы стали появляться публикации по проблеме кардиоваскулярной безопасности терапии тиотропия бромидом, в большинстве имеющихся в настоящее время работ показано, что лечение препаратом не повышает, а по данным некоторых исследований даже снижает риск сердечно-сосудистых событий (в т.ч. летальных) и общую летальность [28]. Так, в работе H. Worth и соавт. при проведении суточного мониторирования ЭКГ не выявлено значимого влияния тиотропия бромида по сравнению с плацебо на развитие аритмий [29]. В проведенном G.J. Rodrigo и соавт. мета-анализе 19 исследований с использованием тиотропия (18 HandiHaler и 1 Respimat, 18 111 пациентов) показано отсутствие значимого влияния тиотропия на комбинированный риск кардиоваскулярных событий (ОР 0,96, 95% ДИ 0,82–1,12]. В проведенном S. Kesten и соавт. мета-анализе было показано, что частота важнейших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий между группами пациентов не различается. ОР сердечно-сосудистой смертности в группе тиотропия против группы плацебо составил 0,57 (95% ДИ 0,26–1,26), ОР остановки сердца – 0,90 (95% ДИ 0,26–3,15), ОР ИМ – 0,74 (95% ДИ 0,26–2,07), ОР тахикардии (исключая желудочковые тахикардию и фибрилляцию) – 1,68 (95% ДИ 0,69–4,11), ОР любой тахикардии – 1,16 (95% ДИ 0,33–4,03), ОР серьезных нарушений ритма сердца – 0,92 (95% ДИ 0,27–3,14) и ОР левожелудочковой недостаточности – 0,46 (95% ДИ 0,21–1,00). Не отмечено различий по частоте серьезных клинических событий, связанных с ИБС. А выполненный S. Kesten и соавт. в 2009 г. мета-анализ 26 исследований продемонстрировал снижение на фоне приема тиотропия ОР фатальных конечных точек (-0,63, 95% ДИ -1,14, -0,12), сердечно-сосудистых нежелательных явлений (-0,79, 95% ДИ -1,48, -0,09).
Среди лекарственных средств, применяемых у больных ХОБЛ, наиболее изучены аритмогенные эффекты теофиллина и его дериватов. С назначением ксантиновых дериватов связывают такие аритмии, как синусовая тахикардия, преждевременные предсердные сокращения, суправентрикулярная тахикардия, ФП, унифокальная и мультифокальная предсердная тахикардия, желудочковые аритмии. Возникновение как предсердных, так и желудочковых аритмий находится в прямой зависимости от концентрации теофиллина в сыворотке крови. Терапевтическое окно теофиллина колеблется в пределах 10–15 мкг/мл. Токсическим эффектам теофиллина могут способствовать табакокурение, прием макролидов, антигистаминных лекарственных препаратов. Определенное значение в развитии аритмогенных эффектов теофиллина играет возраст, такие сопутствующие заболевания, как ИБС, заболевания печени и некоторые другие. В исследовании, которое было проведено G. Bittar и соавт., изучали связь между концентрацией теофиллина в сыворотке крови и развитием эпизодов аритмий у 100 больных ХОБЛ, которые поступали в клинику в период обострения заболевания [25, 30]. В возникновении аритмий учитывались многие факторы, такие как концентрации дигоксина, β2-агонистов, уровень калия и целый ряд других параметров. Авторы пришли к выводу, что аритмогенные эффекты обусловлены в первую очередь приемом теофиллина. Жизнеугрожающие аритмии (желудочковая тахикардия, политопная желудочковая экстрасистолия и другие формы) развивались даже на фоне терапевтической концентрации теофиллина. В программах лечения больных ХОБЛ (как в период обострения, так и в период стабильного состояния) в настоящее время метилксантины практически не используются. Однако в нашей стране нередки случаи применения продленных препаратов этой группы пациентами ХОБЛ в связи с их невысокой стоимостью. Особое внимание необходимо обращать на период обострения ХОБЛ, когда у тяжелых больных развивается дыхательная недостаточность, нарастают проявления гипоксемии, а в лечебные программы врачи включают внутривенное введение аминофиллина. В этот период создаются условия для проявления его аритмогенного действия. Борьба с гипоксемией является важной составной частью лечебной программы больных ХОБЛ, которая позволяет пациенту не только выйти из обострения, но и предотвратить нежелательные побочные реакции со стороны значительной группы лекарственных средств (включая и теофиллин).
Обсуждается роль диуретиков в повышении риска внезапной смерти у пациентов с ХОБЛ. Эти препараты являются средством выбора при «застойной» СН, декомпенсированном легочном сердце, поскольку снижают повышенное давление в легочных капиллярах, однако в подобных случаях тиазидные диуретики заменяют петлевыми. Их следует назначать с осторожностью больным, получающим β2-агонисты, т.к. усиливается риск развития гипокалиемии. Необходимо помнить о том, что еще одним нежелательным явлением диуретической терапии является метаболический алкалоз, который у больных с дыхательной недостаточностью может приводить к угнетению активности дыхательного центра и ухудшению газообмена. Необходимо исключить форсированный диурез во избежание электролитных расстройств (гипокалемия, гипонатриемия), а также ухудшения реологических свойств крови, почечной перфузии, снижения минутного объема крови. Это особенно следует учитывать в условиях сочетанной патологии (цирроз печени, сахарный диабет). Риск развития гипокалиемии повышается при применении петлевых и тиазидовых диуретиков, что требует назначения калийсберегающих препаратов (спиронолактон).
Кроме вегетативных экстракардиальных влияний, существенную роль играет электрофизиологическое состояние миокарда и проводящей системы сердца. Негомогенность процессов реполяризации в миокарде является причиной его электрической нестабильности, в электрофизиологическом смысле это означает, что миокард желудочков становится фрагментированным, отдельные его участки оказываются в разных фазах как деполяризации, так и реполяризации. Асинхронная реполяризация клеток миокарда создает условия для возникновения дополнительных очагов возбуждения и служит фоном для развития жизнеопасных аритмий и ВСС. Автономная дисфункция сердца проявляется в удлинении интервала QT. Интервал QT, отражающий время между началом процесса деполяризации (начало зубца Q) и завершением реполяризации миокарда желудочков (конец волны Т), относят к наиболее клинически значимым параметрам ЭКГ. При анализе 171 случая ВСС за 2002–2008 гг. в многомерной регулировочной возрастной модели выявили пять значимых предикторов ВСС: увеличение частоты сердечных сокращений или QTc, гипертрофия ЛЖ, ХОБЛ, хроническая почечная недостаточность и ФП, относительный риск которых равнялся 4,9, 3,7, 2,9, 2,5 и 2,3 соответственно [31]. Синдром удлиненного интервала QT носит как врожденный, так и приобретенный характер. На удлинение интервала QT могут оказывать влияние многие факторы [32]. В случаях приобретенного пролонгированного интервала QT большое значение придается метаболическим расстройствам (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипотироидизм, анорексия). Прием некоторых лекарственных средств может оказывать влияние на продолжительность интервала QT – хинидин, амиодарон, соталол, дизопирамид, а также антимикробные препараты – макролиды, пентамидин, фторхинолоны, антигистаминные лекарственные средства, лекарственные средства с психотропным эффектом.
В лечении обострения ХОБЛ при наличии признаков бактериальной инфекции применяют антибактериальные препараты, в т.ч. макролиды. Эти антибиотики (прежде всего эритромицин, затем кларитромицин и азитромицин) способны вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ и сердечные аритмии. Удлинение интервала QT под действием макролидов чаще встречается у женщин, при заболеваниях печени, парентеральном введении препаратов и в значительной степени зависит от дозы и скорости инфузии. В период между 1970 г. и 1996 г. FDA было зарегистрировано 346 наблюдений сердечных аритмий, связанных с эритромицином (58% женщин, 32% мужчин, в 10% данные отсутствовали). У 49 больных были описаны жизнеугрожающие аритмии (желудочковая тахикардия, трепетание желудочков), а 33 пациента скончались. Факторами риска были, прежде всего, высокие дозировки и внутривенное введение препарата [33]. Наряду с наличием у макролидов собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые из них являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиотоксичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий. В экспериментах на животных наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина, за ним следовал кларитромицин, далее – азитромицин [33]. Механизм удлинения времени реполяризации желудочков сердца под влиянием эритромицина связан с блокадой калиевых каналов. Эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QTc. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Данный препарат может вступать во взаимодействие с антиаритмическими лекарственными средствами классов Ia и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QTc [33]. У пациентов с сопутствующими ССЗ (ИБС, АГ, пороки сердца), которым эритромицин вводили внутривенно, наблюдалось достоверно большее удлинение QTc (p<0,05), чем у больных, не страдающих этими заболеваниями [33]. Пациентам с наличием структурных заболеваний сердца следует, по возможности, избегать введения макролидов, особенно внутривенного. При применении кларитромицина аритмии типа torsades de pointes развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другими препаратами, такими как цизаприд, омепразол. Кларитромицин имеет двойной путь выведения из организма, поэтому создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек, что существенно повышает проаритмогенный потенциал данного препарата [33]. Азитромицин, в отличие от эритромицина и кларитромицина, более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, экспертами FDA описано по крайней мере 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QTc [33].
Удлинение интервала QTс в настоящее время рассматривают как класс-эффект фторхинолонов [33]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QTс на 2–12 мс [33]. При применении спарфлоксацина и грепафлоксацина зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых, в т.ч. фатальных аритмий [33]. База данных FDA содержит 145 сообщений о нежелательных эффектах со стороны сердца при применении спарфлоксацина [33]. Напротив, ципрофлоксацин редко вызывает удлинение QTс. В связи с потенциальной проаритмогенной опасностью регулирующими органами североамериканских и европейских стран предъявляется требование изучения кардиотоксичности у людей всех новых фторхинолонов. Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев возникновения тяжелых желудочковых аритмий [33]. В базе данных FDA содержится 15 сообщений о желудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме этого препарата (на 10 млн назначений). Как правило, желудочковые аритмии на фоне приема антибиотиков развивались у пациентов, имевших исходные нарушения проводимости (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, синкопе неизвестной этиологии), коронарную недостаточность, искусственный водитель ритма, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) и при сопутствующем использовании препаратов, удлиняющих QTс (соталол или флуконазол) [33].
Относительно мало изученным является связь между респираторной недостаточностью, развивающейся у больных ХОБЛ, с одной стороны, и дисфункцией ЛЖ и возникновением желудочковых аритмий, с другой. В исследовании R. Incalzi и соавт. у больных ХОБЛ изучали связь между функцией ЛЖ и сердечными аритмиями [34]. Желудочковая аритмия мониторировалась в течение 24 ч, исследование повторялось по мере того, как происходило ослабление клинических проявлений дыхательной недостаточности. Диастолическая дисфункция ЛЖ является одним из факторов, способствующих развитию желудочковых аритмий. Авторы обнаружили прямую зависимость между выраженностью проявлений дыхательной недостаточности и диастолической дисфункцией ЛЖ, в то время как показатели газов крови, клиническая картина не коррелируют с аритмическими эпизодами. В клинической практике рекомендуется проводить более детальную диагностическую оценку эпизодов желудочковых аритмий, возникших на фоне диастолической дисфункции ЛЖ, т.к. за этими явлениями может быть скрытая ишемия миокарда, безболевые формы стенокардии и перегрузка правого желудочка при формировании легочного сердца. Необходимо подчеркнуть, что при развитии аритмии всегда происходит и усиление клинических проявлений респираторной недостаточности.
Особое место в изучении аритмий сердца у больных ХОБЛ занимает мультифокальная предсердная тахикардия. Основными морфологическими признаками этой формы нарушения ритма сердечных сокращений является дискретность зубца «Р» по крайней мере в трех формах, что лучше регистрируется в отведениях I, II, III, число сердечных сокращений более 100 уд./мин, интервалы Р–Р и Р–R, R–R разные. Мультифокальная предсердная тахикардия ассоциируется в значительной степени с развитием дыхательной недостаточности, причем с ее возникновением связывают функциональные изменения в работе сердечной мышцы. Прогноз течения ХОБЛ при появлении этого типа сердечной аритмии принято считать неблагоприятным.
Профилактика ВСС должна включать в себя модификацию факторов риска развития заболеваний, а также проведение адекватного медикаментозного лечения основной и сопутствующей патологии. Современная эффективная профилактика ВСС основана на комплексном подходе, включающем в себя применение медикаментозных, интервенционных и хирургических методов. Объем проводимых профилактических мероприятий зависит от того, к какой категории будет отнесен каждый конкретный пациент [12]. Использование различных групп медикаментозных средств с целью профилактики ВСС имеет различный класс показаний и уровень доказательности и определяется нозологической формой основного заболевания, состоянием систолической функции миокарда ЛЖ, клинической симптоматикой, характером нарушений ритма. С этой целью могут использоваться как препараты, относящиеся к средствам лечения основного ССЗ (β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины и др.), так и собственно антиаритмические препараты. Лечебные программы в отношении сердечных аритмий у больных ХОБЛ имеют целый ряд особенностей [13]. Важное место в них отводится оксигенотерапии, коррекции кислотно-щелочного равновесия, гипокалиемии, гипомагниемии. Принципиальное место занимают лечебные мероприятия, направленные на профилактику или лечение ишемии миокарда. При использовании β-адреноблокаторов предпочтение должно отдаваться селективным препаратам, блокирующим β1-рецепторы. Необходимо исключить нерациональное назначение лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT. К их числу относятся макролиды, фторхинолоны, антигрибковые препараты, антигистаминные лекарственные средства.
Лечение нарушений ритма у больных ХОБЛ в настоящее время не имеет дополнительных рекомендаций и должно проводиться в соответствии со стандартами терапии. В то же время специфическая антиаритмическая терапия значительно варьирует в зависимости от тяжести клинических проявлений ХОБЛ, сопутствующих заболеваний и целого ряда индивидуальных реакций каждого пациента. Больные, у которых при снятии ЭКГ регистрируется асимптоматическая вентрикулярная аритмия, как правило, не нуждаются в назначении специальных лекарственных средств (по крайней мере, необходимо придерживаться сдерживающей тактики при назначении лечения). При развитии клинических симптомов гемодинамического коллапса, ишемии миокарда, острой левожелудочковой недостаточности показано проведение кардиоверсии. Наиболее часто препаратами выбора являются антиаритмические препараты IA класса: хинидин, прокаинамид и дизопирамид. В 2006 г. Американская и Европейская ассоциации кардиологов выработали совместные рекомендации по лечению ФП у пациентов с обструктивными заболеваниями легких. В этих рекомендациях подчеркивается большое значение борьбы с гипоксемией, ацидемией, предпочтение отдается назначению недигидропиридиновой группы блокаторов кальциевых каналов (верапамил). В рекомендациях указано на необходимость избегать назначения теофиллина, β2-агонистов, β-блокаторов, аденозина. В дальнейшем положение по β-блокаторам было пересмотрено, и в более поздних рекомендациях указывается на возможность использования малых доз селективных β1-адреноблокаторов в случае недостижения целевых значений частоты сердечных сокращений у больных ХОБЛ на фоне терапии блокаторами медленных кальциевых каналов недигидропиридинового ряда и дигоксином [35]. Амиодарон также может применяться для достижения целевых значений частоты сердечных сокращений, если ФП остается симптомной на фоне приема β-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов недигидропиридинового ряда и дигоксина. Амиодарон имеет слабо выраженные свойства β-блокаторов и может, правда редко и в основном при парентеральном введении, привести к усилению бронхиальной обструкции. Отметим опасность экзогенного альвеолита, развивающегося в 5,2% случаев приема амиодарона в дозе 200 мг/сут, приводящего в 10–25% случаев к летальному исходу. Ранним признаком легочного поражения считается кашель, но встречаются варианты с одышкой и лихорадкой. Пока неясно, повышает ли риск альвеолита наличие ХОБЛ, поэтому в этом случае рекомендуют не назначать амиодарон в дозе >300 мг/сут и проводить рентгенографию легких раз в полгода, а не ежегодно.
По оптимизации выбора препаратов, применяемых для медикаментозной кардиоверсии у больных с ХОБЛ и ФП, крупных исследований не проводилось. Для купирования пароксизмов ФП успешно применяют препараты IC и III групп, а внутривенная инфузия аденозина в сочетании с чреспищеводной электрической стимуляцией сердца у пациентов с ИБС, ХОБЛ и ФП является эффективным способом восстановления ритма при пароксизмальных и персистирующих формах ФП [24].
При суправентрикулярной тахикардии рекомендовано назначение блокаторов кальциевых каналов, амиодарона, дигиталиса, флекаинида. Наибольший антиаритмический эффект достигался при внутривенном ведении верапамила. При мультифокальной предсердной тахикардии предпочтительно назначение верапамила, также возможно применение кардиоселективных β-адреноблокаторов.
Таким образом, оценка коморбидности (прежде всего, ССЗ) у больных ХОБЛ является важной составляющей клинического прогноза. К группе риска по развитию нарушений ритма относятся больные ХОБЛ с предшествующей патологией сердечно-сосудистой системы (ИМ, АГ, нарушения ритма), пациенты с тяжелым течением ХОБЛ, имеющие фенотип «частых обострений» респираторного заболевания. Целенаправленное выявление коморбидности позволяет учитывать индивидуальные особенности пациента при выборе фармакотерапии для продления качественной жизни больных. У пациентов с ХОБЛ с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий необходимо ограничивать частое (нередко бесконтрольное) применение бронхолитиков, особенно короткого действия, метилксантинов, препаратов, способных удлинять интервал QT.
Литература Laratta C., van Eeden S. Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Cardiovascular Links. Biomed. Res. Int. 2014:528789. doi: 10.1155/2014/528789. Epub 2014 Mar 2. Кароли Н.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких: место кардиоваскулярной патологии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009,4:9–17. Almagro P., Calbo E., Ochoa de Echagüen A., Barreiro B., Quintana S., Heredia J.L., Garau J. Mortality after hospitalization for COPD. Chest. 2002,121:1441–8. Engstrom G., Lind P., Hedblad B., Wollmer P., Stavenow L., Janzon L., Lindgärde F. Lung function and cardiovascular risk: relationship with inflammation-sensitive plasma proteins. Circulation. 2002,106(20): 2555–60. Hansell A.L., Walk J.A., Soriano J.B. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple case coding analysis. Eur. Respir. J. 2003,22:809–14. Pistelli R., Lange P., Miller D.L. Determinants of prognosis of COPD in the elderly: mucus hypersecretion, infections, cardiovascular comorbidity. Eur. Respir. J. 2003,21(Suppl 40):10s–14s. Sin D.D., Wu L., Man S.F. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature. Chest. 2005,127:1952–9. Hawkins N.M., Huang Z., Pieper K.S., Solomon S.D., Kober L., Velazquez E.J., Swedberg K., Pfeffer M.A., McMurray J.J., Maggioni A.P. Chronic obstructive pulmonary disease is an independent predictor of death but not atherosclerotic events in patients with myocardial infarction: analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Eur. J. Heart Fail. 2009,11(3):292–8. Mapel D.W., Dedrick D., Davis K. Trends and cardiovascular co-morbidities of COPD patients in the Veterans Administration medical system, 1991–1999. COPD. 2005,2:35–41. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013,81:1–94. Buch P., Friberg J., Scharling H., Lange P., Prescott E. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study. Eur. Resp. J. 2003, 21(6):1012–6. Ардашев А.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. Клиническая практика. 2012,4(12):1–77. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующая заболеваемость. Часть I. ХОБЛ и поражение сердечно-сосудистой системы. Русский медицинский журнал. 2008,2:58–64. Lahousse L., Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Rijnbeek P.R., Joos G.F., Hofman A., Franco O.H., Deckers J.W., Eijgelsheim M., Stricker B.H., Brusselle G.G. Chronic obstructive pulmonary disease and sudden cardiac death: the Rotterdam study. Eur. Heart. J. 2015,36(27):1754-61. Fuso L., Incalzi R., Pistelli R., Muzzolon R., Valente S., Pagliari G., Gliozzi F., Ciappi G. Predicting mortality of patients for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med. 1995,98(3):272–7. Козлова Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца. Некоторые аспекты функциональной диагностики. Пульмонология. 2001,2:9–12. Шойхет Я.Н., Клестер Е.Б., Головин В.А. Нарушение ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца. Клиническая медицина. 2008,3:21–5. Акрамова Э.Г., Хамитова Р.Я. Сопутствующая кардиальная патология у больных хронической обструктивной болезнью легких: диагностика и экономика. Тер. арх. 2014,86(3):24–7. Khokhar N. Cardiac arrhythmias associated with acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Milit. Med. 1981,146:856–8. Shih H., Webb C., Conway W., Peterson E., Tilley B., Goldstein S. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 1988,94:44–8. Theofilogiannakos E., Anogeianaki A., Tsekoura P., Glouftsios P., Ilonidis G., Hatzitolios A., Anogianakis G. Arrhythmogenesis in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown) 2008,1:89–93. Tukek T., Yildiz P., Akkaya V., Karan M.A., Atilgan D., Yilmaz V., Korkut F. Factors associated with the development of atrial fibrillation in COPD patients: the role of P-wave dispersion. Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2002,3:222–7. Коррейа Л.Л., Лебедев Т.Ю., Ефремова О.А., Прощаев К.И., Литовченко Е.С. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2013,21(4):12–7. Леонова Е.И., Шехян Г.Г., Задионченко В.С., Багатырова К.М. Фибрилляция предсердий у больных хронической обструктивной болезнью легких. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014,3:328–33. Yildiz P., Tukek T., Akkaya V., Sözen A.B., Yildiz A., Korkut F., Yilmaz V. Ventricular arrhythmias in patients with COPD are associated with QT dispersion. Chest. 2002,6:2055–61. Урясьев О.М., Варварин В.М. К вопросу о патогенезе нарушений сердечного ритма при заболеваниях легких. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2008,2:140–6. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Cardiovascular effects of beta–agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest. 2004,125(6):2309–21. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые аспекты кардиоваскулярной безопасности тиотропия у больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца. Consilium Medicum. 2013,3:24–8. Worth H., Chung K.F., Felser J.M., Hu H., Rueegg P. Cardio- and cerebrovascular safety of indacaterol vs formoterol, salmeterol, tiotropium and placebo in COPD. Respir.Med. 2011,105(4):571–9. Bittar G., Friedman H. The arrhythmogenicity of theophylline. A multivariate analysis of clinical determinants. Chest. 1991 99(6):1415–20. Reinier K., Uy-Evanado A., Teodorescu C., et al. Predictors of Sudden Cardiac Arrest with Preserved Left Ventricular Systolic Function. Circulation. 2010,122:A18593. Рекомендации 2006 года Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти. Кардиология. 2011,51(7):65–96. Барсуков А.В., Харитонов М.А., Глонти М.С., Каляев А.В. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT электрокардиограммы при различных вариантах антибактериальной терапии. 2013, http://medznate.ru/docs/index-36944.html Incalzi R., Pistelli R., Fuso L., Cocchi A., Bonetti M.G., Giordano A. Cardiac arrhythmias and left ventricular function in respiratory failure from chronic COPD. Chest. 1990,97(5),1092–7. Новикова Т.Н. Новые рекомендации европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий: время перемен. Проблемы женского здоровья. 2011,1:37–46. Об авторах / Для корреспонденции
Кароли Нина Анатольевна, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского». Адрес: 410012,
г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112. Телефон: (8452) 49-14-37
Ребров Андрей Петрович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского». Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112. Телефон: (8452) 49-14-37. E-mail: [email protected]
Похожие статьи Оценка липидного профиля у больных с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких ВЫСОКИЙ ИНДЕКС МАССЫ ТЕЛА КАК ПРЕДИКТОР БОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Режимы антимикробной терапии и профилактики обострений хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких Клиническое и медико-социальное значение НАЖБП через призму коморбидности Актуальные вопросы патогенеза, клиники и лечения сочетания хронической обструктивной болезни легких и сахарного диабета
