Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных симптомы и лечение
Полтавская Мария Георгиевна, профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, руководитель научно‑практического центра кардиоонкологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н.
Современные методы лечения рака, улучшая прогноз онкологических заболеваний, одновременно могут приводить к развитию серьезных сердечно‑сосудистых осложнений, негативно влиять на качество жизни и прогноз выживаемости пациентов. Решение проблемы видится в создании единого представления о профилактических и терапевтических мерах в отношении индуцированных сосудистых патологий и неукоснительном следовании этим подходам.
Опубликованные рекомендации
В настоящее время врачам доступны различные рекомендации и руководства по кардиоонкологии. К сожалению, рандомизированных исследований в этой области крайне мало, поэтому рекомендации базируются в основном на наблюдательных исследо-ваниях, часто ретроспективных, опыте ведения ма-лых серий и отдельных пациентов. Хорошо известен опубликованный в 2016 г. Меморандум Европейского общества кардиологов ESC по лечению онкологиче-ских заболеваний и сердечно-сосудистой токсич-ности (ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice), доступный в переводе на сайте РКО. В 2020 г. вышел Консенсус Европейско-го общества клинической онкологии по коррекции сердечно-сосудистых поражений у пациентов со зло-качественными новообразованиями на фоне онколо-гического лечения (Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations). Кроме того, врачи должны учитывать такой документ, как «Позиция экспертов по оценке сердечно-сосудистого риска до назначения кардиотоксичной терапии» (Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies). Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) ежегодно обновляет рекомендации по поддерживающей и сопроводи-тельной терапии в онкологии, включающие крат-кое руководство по коррекции кардиоваскулярной токсичности (информация размещается на сайте rosoncoweb.ru).
Кардиотоксичность: причины и степень тяжести
Современная противораковая терапия, воздействуя на молекулярные и клеточные мишени опухоли, может негативно влиять на здоровые клетки организма, в том числе на кардиомиоциты и эндотелий сосудов. Мультикиназные ингибиторы (сорафениб), например, могут удлинять интервал QT, антрациклины и трастузумаб – вызвать дисфункцию миокарда и сердечную недостаточность, а ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов, предотвращая рост опухоли, одновременно обуславливать развитие артериальной гипертензии и тромбозов. Все нежелательные сердечно‑сосудистые явления, связанные с противоопухолевой терапией, относят к кардиотоксичности, которую классифицируют по 4‑балльной шкале, где 4 балла – это опасное для жизни состояние, которое делает невозможным продолжение химиотерапии. Если кардиотоксичность оценивается в 3 балла, требуется взвешенное решение – продолжать терапию или отменять.
В 2020 г. опубликовано наблюдательное исследование – Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy‑induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry, которое показывает, что у пациентов, получающих лечение, сопряженное с высоким риском кардиотоксичности (у большинства пациентов – антрациклины), тяжелая кардиотоксичность развивается примерно в 3% случаев.
Проявления кардиотоксичности
Хорошо известно о формировании дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, но значительно чаще под влиянием химиотерапии могут развиться или ухудшиться ИБС, аритмии, удлинение интервала QT, нарушения проводимости, артериальная гипертензия. Значимо возрастает частота не только венозных, но и артериальных тромбозов, особенно в первые 3 месяца химиотерапии. В 2,8 раза увеличивается риск инфаркта и в 1,9 раза – риск инсульта. Причем частота инфаркта и инсульта коррелирует со стадией онкологического процесса.
ИБС, которая развивается на фоне противораковой терапии, может иметь самые различные проявления. Помимо развития ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST, у больного может наблюдаться стабильная стенокардия, бессимптомное поражение коронарных артерий, вазоспастическая или микроваскулярная ишемия. ОКС может не сопровождаться подъемом сегмента ST и часто проявляется не болью, а затруднением дыхания и одышкой, что осложняет диагностику.
Дополнительным фактором риска сосудистых событий служит прекращение кардиальной терапии (статины, иАПФ, бета‑адреноблокаторы) у пациентов с коронарной болезнью. В первые 4 месяца противоракового лечения у четверти пациентов регистрируется госпитализация по поводу ИБС, а не по поводу рака. В 2 раза увеличивается риск ишемии миокарда и инсульта.
Очень частое осложнение у пациентов, получающих химиотерапию, – артериальная гипертензия. Ее развитие на фоне ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб и др.) коррелирует с противоопухолевой эффективностью и дозами препаратов. Риск артериальной гипертензии увеличивается при наличии артериальной гипертонии в анамнезе.
Мониторинг показателей кардиотоксичности
На фоне терапии препаратами, способствующими формированию дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, прежде всего антрациклинами, оценивают величину фракции выброса левого желудочка. Если во время лечения она снижается на 10% и становится ниже 50%, химиотерапию следует приостановить и направить пациента к кардиологу. Однако при этом нужно учитывать одну очень важную деталь. УЗ‑исследование должен делать один оператор, потому что в противном случае слишком велик риск большой погрешности.
Референсными методами могут быть магнитно‑резонансная томография и радионуклидная ангиография, однако эти исследования слишком дороги и не могут использоваться в массовой практике, тем более для серийного применения в динамике. Кроме того, фракция выброса снижается достаточно поздно – уже после окончания химиотерапии. Более ранним и чувствительным эхокардиографическим показателем является нарушение продольной деформации левого желудочка, определяемое с помощью спекл‑трекинг эхокардиографии, однако в широкой практике этот метод пока недоступен.
Острый коронарный синдром без подъема ST требует оценки риска по шкале TIMI, при этом к сумме баллов прибавляют 1 балл за счет фактора риска онкологического заболевания. При риске ≥3 баллов необходима ранняя инвазивная тактика
Значительно более простым способом выявить проявления кардиотоксичности на раннем этапе является определение тропонина. Прогностическое значение имеет персистирующее повышение тропонина, и его оценивают, как правило, перед началом следующего курса химиотерапии. Чаще изменения начинают регистрироваться на 3–4‑м курсе лечения. У большинства пациентов повышения уровня тропонина может и не наблюдаться (тропонин‑негативные пациенты).
Пациенты, у которых хотя бы однажды повышался тропонин на фоне химиотерапии, имеют несколько худший прогноз в плане различных сердечно‑сосудистых событий. Особенно те, у кого повышенный уровень сохранялся и через месяц после окончания химиотерапии. Именно эти больные в первую очередь требуют особого наблюдения для предупреждения различных неблагоприятных событий и нуждаются в назначении кардиопротективной терапии.
Предлагается также мониторировать и еще один показатель – уровень натрийуретического пептида (BNP), однако его повышение «отстает» от тропонина и свидетельствует об уже наступившей дисфункции левого желудочка. Его прогностическое значение не установлено, однако повышение требует назначения кардиопротективной терапии.
Препараты, обладающие кардиотоксичностью
Наиболее широко известно о кардиотоксичности антрациклинов, которые вызывают необратимое повреждение кардиомиоцитов, дисфункцию миокарда и сердечную недостаточность. Как правило, фракция выброса на этой терапии снижается в первые 12 месяцев, в среднем – через 3,5 месяца после окончания химиотерапии.
Для оценки риска кардиотоксичности до назначения этих противоопухолевых препаратов, как и еще 6 групп, можно воспользоваться опубликованным в 2020 г. документом Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies. Должны учитываться данные анамнеза, показатели АД, HbA1c, липидного профиля, биомаркеров (тропонин, мозговой натрийуретический пептид) и данные электрокардио- и эхокардиографии. Самым значимым фактором риска является уже имевшее место сердечно‑сосудистое заболевание в анамнезе (рис. 1).
Все эти данные отмечаются в специальном чек‑листе. И если суммарный риск оказывается высоким, онколог должен направить пациента к кардиологу для решения вопросов о возможности назначения данной противоопухолевой терапии, необходимости кардиопротекции и коррекции кардиальной терапии. При этом крайне важно (обязательно!) максимально скорректировать модифицируемые факторы риска – ИБС, курение, артериальное давление, ожирение, уровень гликемии.
Трастузумаб, который используется при лечении пациентов с РМЖ, представляет собой моноклональные антитела, которые связываются белком‑рецептором на поверхности злокачественных клеток, задерживая их пролиферацию. Однако одновременно они связываются с этими рецепторами и на поверхности клеток миокарда, препятствуя восстановительным процессам. На фоне трастузумаба фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) может падать, но после отмены препарата восстанавливаться. Однако в случае комбинированной терапии с антрациклинами (доксорубицин) или назначения трастузумаба после доксорубицина частота развития кардиомиопатии резко возрастает.
Терапия производными платины, ингибиторами VEGF (бевацизумаб, сунитиниб) и другими препаратами может сопровождаться тромбозами, в том числе артериальными, и дестабилизацией атеросклеротического поражения сосудов. Следует отметить, что «сосудистая токсичность» – артериальная гипертензия, ишемия миокарда наблюдается чаще, чем развитие кардиомиопатии. Так, например, классическим проявлением кардиотоксичности флюоропиримидинов (5‑фторурацил, капецитабин) является коронарный спазм. Сроки развития ишемических осложнений варьируются в очень широких пределах – они могут наблюдаться с первых минут инфузии химиопрепаратов (5‑фторурацил, ритуксимаб, винкристин), а могут возникать спустя недели (цисплатин) и месяцы (ингибиторы тирозинкиназы BCR ABL) после лечения.
Андрогенная депривация, в частности агонисты гонадотропин‑рилизинг‑гормона, при раке предстательной железы повышает риск инфаркта миокарда. В первую очередь это происходит потому, что данные гормональные препараты способствуют развитию метаболического синдрома, повышают свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, ускоряют развитие атеросклероза. Такие пациенты нуждаются в стратификации риска сосудистых событий с применением шкалы SCORE.
Осложнения лучевой терапии
У пациентов, получивших лучевую терапию, клинически значимые осложнения со стороны сердца могут возникать в очень отдаленном периоде, обычно спустя 10 и более лет. Они возникают, когда в проекции облучения оказывается сердце, как, например, при лимфоме Ходжкина или раке молочной железы. Постлучевые осложнения могут длительно прогрессировать бессимптомно, однако становятся наиболее частой причиной неонкологической смертности у таких пациентов (1/4–1/3 общей смертности).
К кардиологу пациенты попадают уже в стадии хронического фиброза структур сердца. Из ранних проявлений можно отметить острый перикардит, который развивается как реакция на высокую дозу облучения либо на деструкцию опухоли и может проходить самостоятельно, а может потребовать НПВС и колхицина. Хроническое поражение перикарда проявляется спустя годы персистирующим выпотом и/или констрикцией перикарда и может потребовать хирургического вмешательства. Подход к перикардэктомии при постлучевой констрикции должен быть особенно взвешенным, поскольку периоперационная смертность в этих случаях достигает 20%.
Нередкое осложнение лучевой терапии – поражение клапанов (фиброз и кальцификация кольца митрального клапана, аортомитральной занавески, створок клапанов). Клинически значимые поражения, требующие хирургической коррекции, в основном характерны для аортального клапана. Эти изменения также длительно не дают клинической симптоматики и проявляются спустя годы после лучевой терапии. Среднее время до постановки диагноза составляет 22 года. Лечение предусматривает хирургическое вмешательство – протезирование клапана.
Следует помнить о вероятности стресс‑индуцированной кардиомиопатии (такоцубо) – описаний таких случаев у онкологических пациентов достаточно много. В этом случае отменяют антикоагулянты и ингибиторы P2Y12‑рецепторов и проводят терапию сердечной недостаточности
Признаки микроваскулярного поражения миокарда можно отметить в ранние сроки после лучевой терапии – это дефекты перфузии, в покое или стресс‑индуцированные, кардиалгии и нестойкие локальные гипокинезы на ЭхоКГ. Их прогностическое значение не установлено. В отдаленные сроки (как правило, через 10 и более лет) развивается фиброз миокарда с формированием рестриктивной кардиомиопатии. Она характеризуется диастолической и (значительно позже) умеренной систолической дисфункцией, нарушением проводимости и автоматизма. И следует отметить, что диагностика этого заболевания затруднена в связи с рядом отличий от «обычной» сердечной недостаточности. Стоит обратить внимание на отсутствие компенсаторного ремоделирования левого желудочка, в частности увеличения его объема (возможно даже его уменьшения). Зачастую отсутствует и расширение предсердий, а фракция выброса нормальная или снижена незначительно. Все это сочетается с застойной сердечной недостаточностью. Облегчить диагностику помогает использование тканевой допплерографии.
ИБС, возникающая после облучения, также имеет свои особенности. В первую очередь врача должен настораживать молодой возраст, а длительная бессимптомность заболевания определяет необходимость регулярного скрининга с помощью нагрузочных тестов. Морфологически выявляется атеросклероз (хотя и несколько больше фиброза, меньше липидов, чем при обычном атеросклерозе), иногда тенденция к более протяженным стенозам и хрупкость артерий.
"
