Папилломавирусная инфекция и ВПЧ-ассоциированные заболевания
Рассмотрены пути распространения папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека, этиология и эпидемиология заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, факторы риска и подходы к терапии ПВИ у женщин.
2017-04-10 12:37 50221 прочтение Papiloma viral infection and PVI-associated diseases
The ways of human papiloma viral infection (ПВИ) distribution were considered, as well as etiology and epidemiology of the diseases associated with human papilloma virus, risk factors and approaches to ПВИ therapy in women.
Папилломавирусная инфекция человека (ПВИ) — это болезнь, которая относится к группе инфекционных заболеваний, передается половым путем и является одной из наиболее распространенных инфекций в мире. В большинстве случаев ПВИ проявляется возникновением у больного остроконечных кондилом, плоских и инвертированных кондилом с внутренним ростом, папиллярных разновидностей кондилом. Болезнь вызывается вирусами из семейства папилломавирусов, включающих 27 видов из 5 родов (Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus и Nupapillomavirus) [1] и более 600 типов (штаммов) [2].
ПВИ известна давно, со средних веков, но только в последние десятилетия были накоплены научные данные о строении и свойствах папилломавирусов (ПВ). Это мелкие безоболочечные 20-гранные ДНК-содержащие вирусы, характерная особенность которых заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и/или слизистых оболочек. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) не размножаются в культуре клеток, поэтому сведения о биологии вирусов получены с помощью молекулярно-генетических технологий и эпидемиологических исследований. Диаметр вируса 55 нм, геном ВПЧ представлен длинной двуспиральной циркулярной ДНК с размером 8 тысяч пар основ. В зависимости от времени экспрессии гены ВПЧ делятся на ранние и поздние, соответственно они кодируют ранние Е1-Е7 и поздние L1- и L2-протеины [3, 4].
В настоящее время известно уже более 200 типов (штаммов) ПВЧ [2]. Из них более 40 вызывают поражение половых органов и перианальной области мужчин и женщин и появление остроконечных кондилом. Одни из них безвредны, другие вызывают бородавки, некоторые вызывают рак.
Внедрение вируса в организм человека происходит при микроповреждении тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя эпителия. Вирус заражает самый нижний, глубокий, слой кожи или слизистой оболочки. Под его влиянием происходит усиленное размножение клеток этого слоя, что и приводит к образованию опухолевидных разрастаний кожи и слизистых. Сам вирус размножается в поверхностных слоях кожи и слизистых — в чешуйчатых клетках [5].
В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной формой, и интросомальной форме, при которой вирус встраивается в геном клетки и которую определяют как злокачественную форму паразитирования вируса [1, 2], так как наряду с доброкачественными опухолевидными разрастаниями ПВ признан причиной некоторых форм рака половых органов, наиболее часто рака шейки матки (РШМ). Так, в образцах тканей РШМ, полученных из 22 стран мира, ВПЧ обнаруживался в 99,7% случаев [5].
По данным ВОЗ ежегодно в мире выявляется более 530 тыс. больных РШМ, что составляет 5% среди всех локализаций [7]. В РФ, по сравнению с другими развитыми странами, заболеваемость РШМ остается довольно высокой — 16,7 на 100 тыс. женского населения. В частности, распространенность РШМ в России увеличилась со 110,3 в 2004 г. до 119,7 в 2015 г. на 100 тыс. населения. В 2015 г. было выявлено 16 439 новых случаев РШМ, из которых при профилактическом осмотре — всего у 32,7% больных. У 62,3% женщин установлена I–II стадия заболевания, у 26,2% — III, у 9,2% — IV стадия РШМ, что привело к высокому уровню летальности на первом году с момента выявления — 16,3%. Абсолютное число больных РШМ в стадии in situ в России увеличилось с 1951 в 2005 г. до 4418 в 2014 г. Ежегодно более 6000 женщин в России умирают от РШМ. В 2014 г. РШМ стал причиной смертности у 119 девушек в возрасте до 24 лет [6].
При этом ВПЧ 16-го и 18-го типов ассоциируются с 70% сквамозно-клеточной карциномы и 80% случаев с аденокарциномой шейки матки. В 20% случаев РШМ определяется ВПЧ 31-го, 33-го, 35-го, 45-го, 52-го, 58-го типов [8–10].
По мере изучения ВПЧ гибридизационными методами выяснилось, что риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ВПЧ. Они были обозначены как вирусы высокого риска онкогенного заболевания. Дело в том, что при инфицировании клеток эпителия ВПЧ развиваются неоплазии (для них характерно изменение нормальной структуры клеток), имеющие как доброкачественный, так и злокачественный характер. По мнению В. А. Молочкова и соавт. [11], инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является не достаточным для развития рака. Для формирования неоплазии, по их мнению, необходимы следующие факторы: во-первых, активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных 16-го и 18-го типов ВПЧ, во-вторых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН, в-третьих, индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.
Некоторые из ВПЧ не только напрямую воздействуют на клеточный цикл, но и притормаживают воздействие блокирующих белков, и, как следствие, может происходить процесс озлокачествления. Это типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68. Перечень типов ВПЧ высокого онкогенного риска в настоящее время расширяется за счет уточнения строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска [4, 12]. Типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 могут быть причиной развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий, вульварных интраэпителиальных неоплазий, рака гортани. Рак шейки матки — один из немногих видов злокачественных новообразований с установленной этиологией заболевания. За открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки немецкий ученый Harald zur Hausen был удостоен в 2008 г. Нобелевской премии в области медицины и физиологии [3].
Отмечено, что 16-й тип наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а 18-й тип — в ткани железистого рака — аденокарциномы.
Вирусами низкого онкогенного риска являются 5 типов ВПЧ — 6-й, 11-й, 42-й, 43-й, 44-й [4].
Основным путем заражения аногенитальными бородавками (остроконечными кондиломами) является половой. Возможно заражение ВПЧ новорожденных при родах, что является причиной возникновения ларингеального папилломатоза у детей и аногенитальных бородавок у новорожденных. Возможно заражение бытовым путем, так как ВПЧ способен существовать некоторое время в общественных местах (туалеты, бани, бассейны, спортзалы) и проникать в организм человека через ссадины и царапины на коже, редко, но возможно самозаражение (аутоинокуляция) при бритье, эпиляции.
Самый распространенный путь передачи инфекции — это прямой контакт с кожным покровом или слизистыми оболочками больного человека или вирусоносителя при наличии микротравм у реципиента [3]. Не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, заражено одним или более типами ВПЧ, причем преобладает в большинстве случаев генитальная форма. Генитальная ПВИ имеет высокую контагиозность: заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев [13].
Ряд авторов доказали возможность инфицирования плода и новорожденного во время беременности. При этом существует два пути инфицирования: перинатальная передача ВПЧ на ротоглоточную и генитальную области у новорожденных детей, родившихся через естественные половые пути, и возможность восходящего инфицирования, что доказывают сообщения о врожденных кондиломах у новорожденных, рожденных кесаревым сечением [11, 14]. Необходимо отметить, что у новорожденных, рожденных от ВПЧ-позитивных матерей, в 10% случаев отмечается серопозитивность к какому-либо типу ВПЧ, при полимеразной цепной реакции (ПЦР) отрицательных результатах соскобов эпителия со слизистых полости рта или гениталий [15], что подтверждает вертикальный путь передачи инфицирования плода. Таким образом, ПВИ может передаваться трансплацентарно и интранатально (в частности, ВПЧ 6-го и 11-го типов). Риск инфицирования прямо пропорционален тяжести инфекции у матери и времени безводного промежутка в родах. Наряду с этим проведенные исследования также свидетельствуют о том, что родоразрешение путем кесарева сечения не снижает риска инфицирования плода, что свидетельствует о внутриутробном его заражении. Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу, частота которого составляет 1,7–2,6 на 100 000 детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ [16].
Ряд авторов пишут о внутрисемейном пути передачи инфекции. Например, в Испании было проведено ретроспективное исследование, включавшее наблюдение за ВПЧ-позитивными и ВПЧ-отрицательными беременными женщинами и их детьми, которые наблюдались на протяжении 14 месяцев. ПВИ диагностировалась у 19,7% новорожденных детей, рожденных от ВПЧ-позитивных матерей. Однако среди детей, рожденных от ВПЧ-отрицательных женщин, положительные результаты ПЦР-диагностики ВПЧ были зарегистрированы в 16,9% случаев. Авторы сделали вывод, что в данном случае наиболее вероятен горизонтальный путь передачи инфекции внутри семьи [17]. Таким образом, помимо полового пути передачи, возможен горизонтальный и вертикальный пути передачи ВПЧ от инфицированных родителей детям.
Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших группах населения эта проблема актуальна в силу возрастных изменений иммунитета и гормональной функции, которые благоприятствуют многим факторам канцерогенеза, возможны проявления ВПЧ и клеточная трансформация ракового характера [11].
Как российские, так и зарубежные исследователи отмечают неуклонный рост заболеваемости ПВИ детей препубертатного возраста и подростков как инфекцией, передающейся половым путем. Выявление ВПЧ 2-го, 6-го, 11-го типов может быть следствием заражения от матери, имеющей вульгарные бородавки, причем чаще всего у таких детей имеются вульгарные бородавки на пальцах рук [11].
В 2005–2006 гг. в Москве было проведено обследование 854 девочек от периода новорожденности до 15 лет. В 7,1% случаев была выявлена ПВИ аногенитальной области. При этом была показана высокая ассоциация ПВЧ с другими инфекциями, передающимися половым путем. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о крайне неблагоприятных тенденциях распространения ПВЧ среди детского населения, об ухудшении репродуктивного здоровья молодежи, что диктует необходимость разработки эффективной системы профилактики данной патологии у несовершеннолетних [12, 18].
ПВЧ вызывают выраженную клеточную пролиферацию эпителия слизистых оболочек и кожи. На месте внедрения вируса образуется разрастание клеток эпителия в виде разнообразных по форме и величине бородавок, папиллом, кондилом. Но нередко присутствие в коже и на слизистых оболочках ПВЧ не дает никаких заметных изменений, хотя вирус присутствует и легко передается половому партнеру и бытовым путем. Часто имеющиеся разрастания самопроизвольно исчезают, как это наблюдается при кожных юношеских бородавках.
Важную роль в активации ПВЧ играют половые гормоны. Беременность активизирует не только генитальный папилломатоз, но также и латентный папилломатоз гортани. Кстати, вирус, вызывающий папилломатоз гортани, обычно приобретается еще новорожденным ребенком либо в родах, либо вследствие инфекции in utero, поскольку обнаружен и у детей, рожденных с помощью операции кесарева сечения [3]. При исследовании околоплодных вод у женщин, которые страдают генитальными бородавками, и назофарингеальных аспиратов у рожденных ими детей, определяются конкордатные типы вирусов папилломы. А кесарево сечение у беременных женщин с ПВИ в 5 раз снижает инфицированность ВПЧ детей и возникновение респираторного папилломатоза у них [3].
Молекулярно-гибридизационный метод, вошедший в медицинскую практику, сделал известным, что существует много типов ПВ, 40 из которых инфицируют половые органы и область заднего прохода. При этом у женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин поражаются головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В табл. приведены типы ВПЧ, встречающиеся при различных заболеваниях ПВИ.
Фактором риска ПВИ является тот факт, что женщина имеет большое количество сексуальных партнеров и не ведет упорядоченную половую жизнь, а также то, что девушка-подросток начала половую жизнь очень рано. К факторам риска относятся также использование женщиной тех сексуальных партнеров, кто игнорирует барьерную контрацепцию, в частности презервативы. Также факторами риска являются другие инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), применение оральных контрацептивов, курение и недостаточность гормонального баланса, некоторые медицинские вмешательства (аборт, введение внутриматочных контрацептивов). Также повышается риск заражения у беременных женщин.
Более восприимчивы к поражению вирусом люди, в организме которых имеется недостаточность клеточного иммунитета, недостаточное содержание ряда витаминов, в частности фолиевой кислоты.
Длительность инкубационного периода болезни может продолжаться разный период времени — от одного месяца до одного года. Но в среднем он длится от трех до шести месяцев. В большинстве случаев (до 90%) в течение 6–12 месяцев происходит самоизлечение, в других случаях отмечается длительное хроническое рецидивирующее течение с возможной малигнизацией процесса (в зависимости от типа вируса) [19, 20].
Все клинические проявления объединены в три группы:
Поражения слизистых оболочек половых органов — различные типы кондилом, карцинома и некондиломатозные поражения. Поражения кожи — обычные, плоские, подошвенные, некоторые другие виды бородавок и небородавчатые поражения. Поражения других слизистых оболочек — гортани, языка, пищевода, прямой кишки, бронхов, конъюнктивы и т. д.
В зависимости от проявлений и характера течения различают три формы ПВИ [19, 20]:
Латентную, или скрытую (бессимптомную), форму, при которой происходит невидимое при обычном осмотре и морфологическом исследовании интенсивное размножение пораженных клеток эпителия с мутантной ДНК. Чаще оно обнаруживается в результате лабораторного исследования шейки матки, реже — влагалища. Субклиническую форму, характеризующуюся отсутствием или минимальным количеством клинических симптомов и гистологических изменений в инфицированной ткани при наличии в ней элементов ДНК вируса. Клиническую, или манифестную, форму.
ПВИ в большинстве случаев существует в виде латентной и субклинической форм. Манифестация заболевания возникает под влиянием провоцирующих факторов или факторов риска.
Субклиническая форма проявляется плоскими элементами небольших размеров, часто визуально незаметными. Симптоматически она обычно ничем себя не проявляет, но иногда может сопровождаться зудом, а при локализации во влагалище и в цервикальной зоне — провоцирует кровоточивость во время и после полового акта, выделения из влагалища.
Клиническая манифестная форма представлена преимущественно высыпаниями различных видов в области гениталий, симптомы которых зависят от участка расположения, типа и размера элементов. Условно различают следующие типы бородавок [19, 20]:
Остроконечные кондиломы, представляющие собой выпячивания пальцеобразной формы, на поверхности которых имеется сосудистый «рисунок» в виде петель или точечных пятен. Они локализуются преимущественно на участках трения при половом акте — в области уздечки малых половых губ, у входа и в самом влагалище, на больших и малых половых губах, клиторе, девственной плеве, на шейке матки, в области промежности, на лобке, вокруг заднепроходного отверстия и в самых нижних отделах прямой кишки, на слизистой оболочке мочеиспускательного канала в виде кольца вокруг наружного отверстия (в 4–8%). При более глубоком поражении уретры возникает упорно протекающий уретрит с соответствующими симптомами, плохо поддающийся лечению. Папиллярные бородавки — гладкие непигментированные или пигментированные элементы без ножки округлой формы, несколько возвышающиеся над поверхностью. Они расположены на коже наружных половых органов. Папулообразные бородавки. Для них характерны пигментация, отсутствие «пальцевых» выпячиваний, свойственных остроконечным бородавкам, и избыточный роговой слой эпителия (гиперкератоз). Локализация — мошонка, кожа тела полового члена и наружная поверхность крайней плоти, венечная борозда полового члена, боковая поверхность женских наружных половых органов, кожа вокруг ануса и промежность. Кератотические бородавки — утолщенные элементы, которые возвышаются над поверхностью избыточно сухой кожи больших половых губ. От этих образований происходит легкое инфицирование полового партнера. Бородавки по типу пятен — располагаются на слизистых оболочках в виде пятен неинтенсивного розовато-красного, красновато-коричневого или серовато-белого цвета.
При беременности очень часто у инфицированной женщины отмечается рецидив болезни. После родов болезнь, как правило, регрессирует. Особенно интенсивный рост кондилом отмечается: у беременных женщин и подростков в период полового созревания [24], у ВИЧ-инфицированных людей. Как правило, ВПЧ с образованием кондилом протекает на фоне других заболеваний, передающихся половым путем.
Кожные папилломы в виде тонких нитей с широким или тонким основанием локализуются на веках, шее, руках, под молочными железами. ВПЧ в виде кожных бородавок локализуются на ступнях, ладонях. Как правило, данный тип ПВ наблюдается у детей и подростков, так называемые юношеские бородавки.
Как говорилось ранее, при прохождении через инфицированные родовые пути матери возможно заражение ПВИ ребенка с развитием ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза. Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто развивается охриплость голоса, вплоть до полной его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз. Поэтому возможна смерть от асфиксии [12, 14–16, 18, 21].
Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частое рецидивирование, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом.
Установлено, что регрессия ВПЧ-обусловленных заболеваний напрямую зависит от состояния Т-клеточного иммунитета и нейтрализующих антител, которые блокируют распространение вирусной инфекции. Дефицит Т-клеточного звена иммунитета, например, при ВИЧ-инфекции, ассоциируется с увеличением риска развития аногенитальной неоплазии в 5,4 раза [22, 23, 25].
Методы диагностики ПВИ:
цитологический метод — обнаружение койлоцитов, трансэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации и базально-клеточной гиперплазии в биоптате считается подтверждением ПВИ гениталий [3], в настоящее время зарекомендовала себя жидкостная онкоцитология, которая обладает большей информативностью и специфичностью, метод ПЦР в реальном времени для определения ДНК 12 типов ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ 16-го, 18-го, 31-го, 33-го, 35-го, 39-го, 45-го, 51-го, 52-го, 56-го, 58-го, 59-го типов) в соскобе цервикального канала, уретры или в моче [3], кольпоскопия, при которой зона вероятного поражения обрабатываются 3% уксусной кислотой, в итоге очаги становятся бело-серыми, серологический метод диагностики — выявление антител против вирусоспецифичных протеинов Е2, Е6 и Е7, наличие которых является маркером текущей инфекции, для этого используется ЕLISA-тест с высокоочищенными рекомбинантными протеинами Е6 и Е7. Снижение концентрации этих антител является показателем успешно проводимой терапии ПВИ и цервикальных неоплазий [3], различные варианты гибридизации нуклеиновых кислот со специфическими зондами и последующим выявлением ДНК ВПЧ с помощью моноклональных антител к ДНК/РНК комплексу, гистологическое исследование.
Лечение ПВИ предполагает следующие мероприятия: деструкция, предупреждение развития осложнений, уменьшение числа рецидивов, улучшение качества жизни пациентов. Лечение направлено на устранение клинических признаков ВПЧ: любых разновидностей бородавок или патологии шейки матки при наличии атипичных клеток в мазках и биоптатах.
Традиционные методы лечения бородавок общеизвестны и включают крио-, электро-, радиоволновую и лазерную хирургию, а также обработку цитотоксическими веществами (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил) и химическими веществами (Солкодерм, Веррукацид, Дуофил и др.), вызывающими цитолиз и некроз ткани [3, 28].
Перспективным методом в лечении клинических манифестаций ВПЧ могло бы быть применение лечебных вакцин. Недостатком вакцинотерапии является ее узкое терапевтическое воздействие, тогда как около 40 штаммов ВПЧ паразитируют на гениталиях. В 2006 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) зарегистрировало первую в мире квадривалентную вакцину Гардасил, продемонстрировавшую эффективность в предупреждении инфекции ведущими типами ВПЧ (6-й/11-й/16-й/18-й). Кроме того, вакцина Гардасил обеспечивает частичную перекрестную защиту против персистирующей инфекции и цервикальных поражений, вызванных десятью невакцинными типами ВПЧ высокого риска, включая ВПЧ 31-го, 33-го, 35-го, 45-го, 52-го и 58-го типа, которые филогенетически родственны ВПЧ 16-го и 18-го типа [3].
В 2008 г. зарегистрирована также двухвалентная вакцина Церварикс, содержащая два типа капсидных белков L1 ВПЧ — 16-й и 18-й.
В плане профилактики наилучших результатов можно достичь сочетанием скрининговых программ обследования с повсеместной организацией плановой вакцинации населения, особенно определенных медико-социальных контингентов (подростки из группы рискового поведения, сексуально-активные женщины, принимающие комбинированные оральные контрацептивы, лица с иммунодефицитом различного генеза и т. д.).
Среди препаратов, зарегистрированных для применения при лечении папилломавирусной инфекции, активно используется Виферон® — рекомбинантный интерферон альфа-2b в сочетании с антиоксидантами — витаминами Е и С, который выпускается в виде мази, геля и суппозиториев.
Хороший терапевтический эффект в виде повышения частоты элиминации вируса, регрессии плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени и снижения частоты инфицирования новорожденных в 3 раза достигают при использовании комбинированной схемы иммунокорригирующей терапии: локальное применение человеческого рекомбинантного интерферона ИФН-альфа-2b гель Виферон® для наружного и местного применения, 36 000 МЕ/г) в сочетании с системным применением препарата в виде ректальных суппозиториев (500 000 МЕ).
Высокоактивные антиоксиданты — витамин Е и аскорбиновая кислота, входящие в состав препарата Виферон®, — обладают мембраностабилизирующим эффектом, а также оказывают потенцирующее действие на выработку собственного интерферона, что не только приводит к предсказуемым клиническим результатам, но и обеспечивает увеличение межрецидивных промежутков. Одна из важных особенностей препарата — основа в виде масла какао — дает ряд следующих преимуществ:
благодаря наличию в составе стеариновой кислоты обладает превосходными скользящими свойствами, обеспечивая безболезненное и атравматичное введение, за счет наличия линолевой и олеиновой кислот обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действиями, активизирует липидный обмен, полифенолы обладают противоаллергическим действием, при этом, в отличие от порошка какао, масло не содержит естественных аллергенов, быстро плавится, обусловливая отсутствие дискомфорта от наличия инородного тела в прямой кишке, обеспечивает быстрое всасывание всех компонентов суппозитория и, в отличие от различных синтетических жиров, обладающих дегидратирующими свойствами и высокой температурой плавления, не оказывает раздражающего действия.
Препарат Виферон® ректальные суппозитории назначают по следующей схеме: взрослым — по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5–10 дней, детям — по 150 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. При необходимости терапия может быть продолжена [26–28].
Для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля Виферон®. Основной компонент препарата — человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин — способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества — стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
В настоящее время наиболее эффективными методами, особенно при обширных высыпаниях и рецидивирующем течении заболевания, в том числе и в детской практике при аногенитальном поражении и респираторном папилломатозе, являются использование комбинированных методов терапии, которые включают применение физических, химических или медикаментозных методов удаления бородавок и применение различных системных и местных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [29].
Оригинальная схема комплексного использования препаратов Виферон® при папилломавирусной инфекции, предложенная А. В. Молочковым, — 14-дневный курс терапии Виферон® ректальными суппозиториями по 3 000 000 МЕ в сутки в комплексе с местным использованием гель Виферон® предшествовал деструкции новообразований методом электрокоагуляции (на 15-й день), после чего продолжалось применение Виферон® ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ в сутки в течение 15 дней — позволяет добиться хороших результатов: отсутствие рецидивов в течение не менее 8 месяцев наблюдения, хорошую переносимость применявшихся препаратов, поскольку побочных эффектов или осложнений также не наблюдалось [30].
Хорошие результаты были получены при использовании повторных курсов Виферон® ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ в сутки в течение 10 суток с проведением между курсами радиохирургического лечения с применением скальпельных и шариковых электродов. После первого десятидневного курса Виферон® ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ в сутки у всех больных удалось добиться стабилизации патологического процесса: отмечалось прекращение появления свежих кондилом, периферического и экзофитного роста имеющихся кондиломатозных образований, снижение остроты воспалительной реакции. Стойкое клиническое выздоровление было достигнуто в 82,8% случаях, элиминация вируса папилломы человека наблюдалась в 73,5% случаях [31].
Положительный результат был достигнут при лечении девочек-подростков в возрасте от 14 до 17 лет с аногенитальными кондиломами комбинацией препаратов Виферон® суппозитории ректальные 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней с местным использованием геля 3 раза в день в течение 30 дней в сочетании с антибактериальной терапией и хирургической/или химической деструкцией кондилом (у 40%). Авторами убедительно доказано, что комбинированная терапия с использованием препаратов Виферон® является эффективным и безопасным методом лечения девочек-подростков и приводит к исчезновению образований у 40% пациенток, а в сочетании с деструктивными методами — у 93,3% [32].
После получения в 1989 г. доказательств возможности вертикальной передачи вируса папилломы человека [33] особую актуальность приобретают методы лечения, позволяющие предотвратить инфицирование новорожденных детей. В частности, для беременных разработана специальная поэтапная схема терапии препаратом Виферон® папилломавирусной инфекции.
Первый этап: применение препарата 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 часов ежедневно в течение 10 суток, затем в течение 9 дней 3 раза с интервалом в 3 дня (на четвертый день) по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Курс позволяет снизить интенсивность симптоматики и улучшить состояние беременной. Старт терапии с 14 нед беременности или позднее (при запоздалой диагностике заболевания).
Второй этап: применение препарата 150 000 МЕ каждые 4 нед до родоразрешения по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. Профилактические курсы позволяют уменьшить вероятность внутриутробного вирусного инфицирования плода.
Третий этап: применение препарата 500 000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 суток. Курс проводят при необходимости непосредственно перед родоразрешением (с 38 нед гестации) с целью снижения вероятности передачи инфекции во время родов.
Применение препаратов Виферон® у женщин с ПВИ на любом сроке беременности (начиная с 14-й недели) способствует рождению детей, не инфицированных вирусом [34–36]. Кроме того, профилактическое лечение беременных женщин даже в III триместре беременности не только восстанавливает функциональную активность NK клеток у беременных с клиническими формами проявления ПВИ, но и способствует рождению здоровых детей [36].
Полученные результаты позволяют рассматривать Виферон® как эффективный препарат для иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.
Приводим наше собственное наблюдение — ведение пациентки с рецидивирующими аногенитальными кондиломами (рис.).
Пациентка Т., 25 лет, обратилась с жалобами на рост множественных кондилом в области малых и больших половых губ, выделения из половых путей с резким запахом.
Anamnesis vitae. Перенесенные заболевания: ОРВИ, ветряная оспа, краснуха.
Tуберкулез, гепатиты, венерические заболевания отрицает.
Аллергические реакции отрицает.
Операции: аппендэктомия в детстве, без осложнений.
Mensis с 12 лет, по 5 дней через 30 дней, регулярно, обильно, болезненно. Половая жизнь с 17 лет.
Контрацепция: interruptus, condoms.
Беременность — 2 — самопроизвольный выкидыш в сроке 7–8 недель.
Anamnesis morbi. В течение последнего года отмечает рост аногенитальных кондилом. Проводилось лечение: суппозитории Галавит по схеме ректально на ночь в течение 20 дней без видимого эффекта. За последние 2–3 месяца отмечает выраженный рост кондилом.
Объективно: рост — 159 см, вес 61 кг.
Общее состояние удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые розовые. Нормального телосложения. Умеренного питания. Молочные железы мягкие безболезненные во всех отделах. Физиологические отправления не нарушены.
Status genitalis. Наружные половые органы развиты по женскому типу. Обращает на себя внимание наличие разрастаний на коже больших половых губ, лобковой области гроздьевидно.
В зеркалах: шейка матки цилиндрической формы, без видимых дефектов слизистой оболочки.
Per vaginum. Матка отклонена кпереди, не увеличена, подвижна, безболезненна. Придатки — без особенностей. Своды, параметрии свободны.
Проведена кольпоскопия: неудовлетворительная кольпоскопическая картина. Признаки цервицита.
Предварительный диагноз. Кондиломатоз вульвы. Цервицит. Рекомендовано дообследование: цитологическое исследование по Папаниколау, посев из цервикального канала на флору, ВПЧ-типирование, обследование на ИППП, бактериоскопическое исследование мазка из влагалища и цервикального канала.
Повторный визит: жалобы прежние.
Результаты проведенного обследования.
Цитологическое исследование материала из шейки матки — NILM (клетки не изменены, онкологической настороженности нет).
Бактериологическое исследование мазка из цервикального канала — роста флоры нет.
ПЦР на ИППП — отрицательная. ВПЧ — 11-й тип — положительно.
Бактериоскопическое исследование мазка из влагалища и цервикального канала: цервикальный канал — лейкоцитов 25–30 в поле зрения, микрофлора представлена в основном мелкими палочками, скудно — кокками, влагалище — лейкоциты до 10–15 в поле зрения, микрофлора — мелкие палочки, кокки — обильно, споры гриба — не обнаружены, гонококки, трихомонады — abs.
Диагноз: ВПЧ-инфекция (11-й тип). Кондиломатоз вульвы. Цервицит.
Виферон® суппозитории ректальные 3 млн МЕ на ночь в течение 1 месяца в сочетании с гелем Виферон® 2 раза в день на область кондилом тонким слоем в течение 1 мес. Бетадин свечи во влагалище на ночь в течение 14 дней. Мирамистин спрей — местно на область кондилом, орошение 2 раза в день в течение 14 дней. Барьерная контрацепция. Явка через 1 месяц.
Обоснование назначения терапии. Принимая во внимание наличие ВПЧ 11-го типа, выраженного кондиломатоза вульвы, длительный период заболевания (около 1 года), отсутствие эффекта от проводимой ранее терапии, а также отмеченный пациенткой рост образований, рекомендовано провести терапию человеческим рекомбинантным интерфероном альфа-2b.
Препарат обладает выраженными противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами.
Иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов, увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов к клеткам-мишеням, обусловливают его опосредованную антибактериальную активность.
В присутствии аскорбиновой кислоты и альфа-токоферола ацетата возрастает специфическая противовирусная активность интерферона, усиливается его иммуномодулирующее действие, что позволяет повысить эффективность собственного иммунного ответа организма на патогенные микроорганизмы. При применении препарата повышается уровень секреторных иммуноглобулинов класса А, нормализуется уровень иммуноглобулина Е, происходит восстановление функционирования эндогенной системы интерферона. Аскорбиновая кислота и альфа-токоферола ацетат, являясь высокоактивными антиоксидантами, обладают противовоспалительным, мембраностабилизирующим, а также регенерирующим свойствами.
Повторный визит через 1 месяц от начала терапии: отмечает уменьшение размеров кондилом, уменьшение обильности выделений, исчезновение резкого запаха выделений.
При осмотре обращает на себя внимание уменьшение размеров образований.
Диагноз: ВПЧ-инфекция (11-й тип). Кондиломатоз вульвы. Цервицит.
Рекомендовано. В качестве поддерживающей терапии продолжить в течение 1 месяца комбинированное лечение препаратами Виферон® суппозитории 1 млн МЕ на ночь ректально и гель Виферон® местно на область кондилом 2 раза в день.
Повторный визит через 2 месяца от начала терапии: отмечает исчезновение кондилом. При осмотре обращает на себя внимание отсутствие образований.
Диагноз: ВПЧ-инфекция (11-й тип). Кондиломатоз вульвы в стадии регресса. Цервицит.
Рекомендовано: контроль мазка на флору, онкоцитологию, кольпоскопия через 4 мес.
Через 6 месяцев пациентка была осмотрена, патологии не выявлено, ПЦР на ВПЧ 11-го типа — отрицательно, результат мазка на онкоцитологию — NILM. В связи с ремиссией ПВИ с целью профилактики возможного повторного инфицирования вирусом проведена вакцинация квадривалентной вакциной по схеме 0–2–6 месяцев.
Диагноз: ПВИ (11-й тип), ремиссия. Кондиломатоз вульвы, регресс.
Рекомендовано наблюдение 1 раз в год.
Таким образом, проводимое комбинированное лечение с применением препаратов Виферон® суппозитории ректальные и гель Виферон® позволило добиться клинического выздоровления — полного исчезновения кондилом, даже без применения деструктивных методов лечения.
Многочисленные исследования доказывают высокую клиническую эффективность и уникальную безопасность отечественного препарата Виферон®, что находит применение в самых различных областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии.
Литература
De Villiers E. M., Fauquet C., Broker T. R. et al. Classification of papillomaviruses // Virology. 2004, 324 (1): 17–27. Wu R. Sun S., Steinberg B. M. Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium // Molecular Med. 2003, 9 (3/4), 77–84. Касихина Е. И. Папилломавирусная инфекция сегодня: клиническое разнообразие, лечение и профилактика // Лечащий Врач. 2011, 10: 6–8. Башмакова М. А., Савичева А. М. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999.12 с. Walboomers J. M. M., Jacobs M. V., Manos M. M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. Pathol. 1999, 189: 12–19. Злокачественные образования в России в 2015 г. Заболеваемость и смертность / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, В. Г. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. Герцена», 2016. Tunstall-Pedoe H. Preventing chronic diseases. A vital investment: WHO global report. Geneva: World Health Organization, 2005, pp. 200 // Int J Epidemiol. 2006, 35 (4). Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: From basic studies to clinical application // Nat. Rev. Cancer. 2002, 2, 342–350. Clifford G., Franceschi S., Diaz M., Mucoz N., Villa L. L. Capter 3: HPV type — distribution in women with and without cervical neoplastic diseases // Vaccine. 2006, 24 (3): 26–34. Forslund O., Antonsson A., Edlund K. et al. Populationbased type-specific prevalence of high-risk human papillomavirus infection in middle-aged Swedish women // J. med virol. 2002, 66, 535–541. Молочков В. А., Киселев В. И., Рудых И. В., Щербо С. Н. Папилломавирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. М.: МОНИКИ, 2004. Бычкова О. С., Коколина В. Ф. Современные представления о папилломавирусной инфекции у детей и подростков: эпидемиология, этиология и патогенез (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010, 2: 30–36. Файзуллина Е. В. Папилломавирусная инфекция: современная точка зрения на проблему // Практическая медицина. 2009, 5 (37): 58–64. Eppel, W., Worda С., Frigo P. et al. Human papillomavirus in the cervix and placenta // Obstet. Gynecol. 2000, 96: 337–341. Syrjanen S., Puranen M. Human Papillomavirus infections in Children: the potential Role of Maternal Transmission, Critical Reviews in oral Biology & Medicine. 2000, 11 (2): 259–274. Green G. E., Bauman N. M., Smith R. J. Pathogenesis and treatment of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis // Otolaryngol. Clin. North Am. 2000, 33 (1): 187–207. Castellsague X., Drudis T. et al. Human Papillomavirus (HPV) infection in pregnant women and mother — to — child transmission of genital HPV genotypes: a prospective study in Spain // BMC Infect. Dis. 2009, 9: 74. Рахматуллина М. Р., Нечаева И. А. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции аногенитальной области у детей // Вестник дерматологии и венерологии. 2007, 6: 45–47. Папилломавирусная инфекция. http://medside.ru/papillomavirusnaya-infektsiya-virus-papillomyi-cheloveka. Папилломавирус. https://ru.wikipedia.org/wikipedia. Cason J., Mant C. A. High risk mucosal human papillomavirus infection during infancy and childhood // J. Clin. Virol. 2005, 32: 52–58. Mbulaiteye S. M., Biggar R. J., Goedert J. J., Engels E. A. Immune deficiency and risk for malignancy among persons with AIDS // J. acquir. immune Defic. Syndr. 2003, 32: 527–533. Carter J. J., Koutsky L. A., Hughes J. P. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection // J. infect. Dis. 2000, 181: 1911–1919. Ho G. Y. F., Studentsov Y. Y., Bierman R., Burk R. D. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004, 13: 110–116. Melief C. J. M., van Der Burg S. H., Toes R. E. M. et al. Effective therapeutic anticancer vaccines based on precision guiding of cytolytic T lymphocytes // Immunol. Rev. 2002, 188: 177–182. Халдин А. А., Баскакова Д. В. Место Виферона в комплексной терапии заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (обзор литературы) // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2008. № 1. С. 38–41. Гомберг М. А., Соловьев А. М. Рекомендации пациентам с папилломавирусной инфекцией при отсутствии ее клинических проявлений // Медицинский совет. 2009, № 3, с. 12–18. Роговская С. И. Папилломовирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 144. Коколина В. Ф., Малиновская В. В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М., 2008. 44 с. Молочков А. В. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции // Лечащий Врач. 2009, № 5. Почтаренко О. В. Опыт применения виферона 1 млн МЕ и метода радиоволновой хирургии при лечении поражений аногенитальной области вирусом папилломы человека // Врач и аптека ХХI века. 2007. № 3. С. 28–29. Зароченцева Н. В., Белая Ю. М., Алабердина М. В. Тактика ведения девочек-подростков с аногенитальными кондиломами // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. № 3. С. 88–92. Sedlacek T. V., Lindheim S. et al. Mechanism for HPV transmission at birth // Am J Obstet Gynecol. 1989, 161: 55–59. Зароченцева Н. В., Малиновская В. В., Серова О. Ф., Метелева Е. А., Кешьян Л. В., Торшина З. В. Папилломавирусная инфекция у беременных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011, 11: 6: 75–78. Торшина З. В., Зароченцева Н. В., Малиновская В. В., Меньшикова Н. С. Влияние иммунокорригирующей терапии препаратом «Виферон» у беременных с папилломавирусной инфекцией. Материалы 19-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2012. С. 217–218. Тапильская Н. И., Воробцова И. Н., Гайдуков С. Н. Применение «Виферона» в третьем триместре беременности с целью профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека // Практическая медицина. Акушерство и Гинекология. 2009. № 2 (34). С. 101–102.
Н. В. Зароченцева* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Ю. М. Белая*, кандидат медицинских наук
Г. А. Самсыгина**, доктор медицинских наук, профессор
М. Ю. Щербакова***, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Выжлова****, кандидат биологических наук
В. В. Малиновская****, доктор биологических наук, профессор
* ГБУЗ МО МОНИИАГ, Москва
** ООО «Педиатрия», Москва
*** ФГАОУ ВО РУДН, Москва
**** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ, Москва
"
